Stipendiater 2020
2020 års stipendier gick till 23 projekt av hög kvalitet, varav sju var fortsättningsstipendier till projekt från 2019 års utdelning.
Utlysningen 2020 gällde följande områden:
- Pedagogisk forskning som syftar till att stötta personer med autism/intellektuell funktionsnedsättning
- Forskning kring hjälpmededel som kan gynna personer med sällsynta diagnoser
- Genterapi vid genetiskt verifierade sällsynta diagnoser
- Sällsynta medfödda metabola sjukdomar
- Sällsynta hudsjukdomar
- Sällsynta immunbrist- och immunologiska sjukdomar
- Sällsynta skelettsjukdomar
- Sällsynt intellektuell funktionsnedsättning med eller utan medfödda missbildningar/autism/känd etiologisk diagnos
- Sällsynta neuromuskulära sjukdomar
- Sällsynta neurologiska sjukdomar
Nya stipendier 2020 tilldelades
Genetiska studier av kraniosynostospatienter
Alexandra Topa
Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Cirka 1 av 2000 barn drabbas av kraniosynostos (KS) som betyder tidig slutning av skallbenssuturer. Suturerna är den mjuka vävnaden som finns mellan barnets skallben. Dessa möjliggör hjärnans tillväxt och de brukar växa ihop runt 2 års ålder. KS kan ha allvarliga konsekvenser för barnets psykomotoriska utveckling och ansiktsform. Den enda behandlingen är kirurgisk för att hindra en förhöjning av skalltrycket och deformering av ansiktet.
I de flesta fallen är KS en isolerad missbildning, men hos vissa barn förekommer den tillsammans med andra avvikelser i form av ett syndrom. Oftast finns inga andra familjemedlemmar som har haft KS. Men ärftlighet har noterats i en del familjer där KS har uppstått i flera generationer.
Orsaken till KS förblir oftast okänd. Dock hos en ökande andel patienter, särskilt de med ärftliga och syndromala former av KS, har man påvisat att genetiska avvikelser har en avgörande roll. Syftet med projektet är att kartlägga dessa genetiska faktorer för att bättre förstå hur de leder till olika typ av KS. Projektet ger också möjlighet till upptäckt av nya gener som påverkar skalltillväxten.
Nya analysmetoder som helgenomsekvensering kommer att användas för att screena arvsmassan hos patienter med KS. Resultaten från forskningsprojektet bidrar till utvecklingen av nya diagnostiska metoder. Att få en orsakdiagnos är av stor vikt för patienternas behandling och uppföljning samt ger möjlighet till genetisk vägledning avseende upprepningsrisken i familjen. Och inte minst, en bättre förståelse av faktorer och mekanismer som leder till KS, kommer förhoppningsvis att öppna vägen till alternativa icke-kirurgiska behandlingar som kan påverka slutningen av suturer.
Malign hypertermikänslighet i Sverige
Anna Hellblom
Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Malign hypertermikänslighet (MH) är en ärftlig muskelsjukdom som ger symtom under sövning med vissa narkosmedel. Dessa läkemedel utlöser då ett akut potentiellt livshotande tillstånd och beror på en extrem ökning av ämnesomsättningen i muskelcellerna. Malign betyder elakartad och hypertermi innebär hög kroppstemperatur.
Årligen inträffar 10–20 misstänkta MH-reaktioner under narkos i Sverige. Dödligheten i en MH-reaktion är idag lägre än fem procent, men var på 60-talet över sjuttio procent. Att överlevnad förbättrats beror på flera faktorer. Den kanske viktigaste är upptäckten av motmedlet dantrolen. Avsevärt förbättrad övervakningen under narkos har också möjliggjort tidigare upptäckt av en malign hypertermireaktion. En annan viktig faktor är ökad kunskap om tillståndet, vilket bland annat lett till att familjemedlemmar kartläggs och erbjuds systematisk utredning för att fastställa om de har tillståndet. Det finns drygt 350 familjer med konstaterad malign hypertermikänslighet i Sverige. Vid narkos av en känt MH-känslig individ kan andra narkostekniker användas för att öka säkerheten.
Syftet med vårt forskningsprojekt är att detaljerat beskriva och genetiskt undersöka malign hypertermikänslighet i Sverige för ännu träffsäkrare diagnostik och omhändertagande.
The rare among the rare - Intellectual disability in children with acute lymphoblastic leukemia - a combined epidemiology and machine learning study
Benedicte Bang
Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Barn med intellektuell funktionsnedsättning (IF) som också drabbats av akut lymfatisk leukemi (ALL) är rara fåglar, men ack så viktiga. Många barn med IF får aldrig en genetisk diagnos men sannolikheten att deras tillstånd har en genetisk orsak är ändå stor. IF är exempelvis det vanligaste symtomet som återfinns hos människor med sällsynta syndrom.
Ett syndrom är en samling olika symtom som tenderar förekomma tillsammans och som orsakas av medfödda avvikelser i individens genetiska kod. De senaste åren har en stor mängd forskning kunnat visa flera olika exempel på sådana medfödda genetiska avvikelser som orsakar en benägenhet hos barn att utveckla ALL. Detta kallas genetisk predisponering och förekommer både isolerat och som del i ett ovanligt genetiskt syndrom, ibland med IF som delsymtom.
Vi är därför övertygade att dessa barn som drabbas av både IF och ALL är unika nyckelbärare till en värld av genetiska faktorer som potentiellt skulle kunna förklara både deras funktionsnedsättning och en benägenhet att utveckla ALL. Vi kommer i vårt forskningsprojekt använda två olika metoder. Med traditionell statistik undersöker vi förekomsten av barn med både IF och ALL samt karaktäriserar deras leukemi utifrån faktorer som kan guida praktiserande barncancerläkare i omhändertagande och behandling av dessa patienter. Parallellt kommer vi, i ett samarbete med forskare vid Chalmers tekniska högskola, använda en ny unik maskininlärningsmetod för att undersöka samband mellan faktorer associerade med IF och utvecklingen av ALL.
Psykosociala aspekter av Dravets syndrom
Björn Bjurulf
Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Dravets syndrom (DS) är ett sällsynt och terapiresistent epilepsisyndrom med hög frekvens av status epileptikus, autism, intellektuell funktionsnedsättning, plötslig epilepsirelaterad död, beteendeproblem och sömnproblem. Hög arbetsfrånvaro hos föräldrarna på grund av sjukdomen påverkar familjens ekonomi. Tidigare studier tyder på att hälsorelaterad livskvalitet (HRQOL) i familjen är påverkad, men vid bedömning av HRQOL har man inte använt intstrument som är anpassade till barn med intellektuell funktionsnedsättning. Det saknas befolkningsbaserade data på hur sjukdomen påverkar barnets beteende och HRQOL hos barn och föräldrar. I vår populationsbaserade studie beskriver vi följande:
- Epilepsi och andra hälsoproblem hos barnet och hur vanligt DS är i Sverige.
- Frekvens av intellektuell funktionsnedsättning, ADHD och autism baserat på den psykologutredning som är en del av studien.
- Sömnproblem hos barn och föräldrar.
- Beteendeproblem och HRQOL hos barn med DS baserat på metoder som tar hänsyn till intellektuell funktionsnedsättning.
- Mental hälsa och HRQOL hos föräldrar till barn emd DS.
- Erfarenheter och behov hos föräldrar.
Vi har funnit 49 barn med DS i Sverige. Vi har inkluderat och undersökt 42 av dem efter informerat samtycke. Data kommer nu att bearbetas och publiceras i internationella vetenskapliga tidsskrifter. Resultaten kan leda till ett bättre omhändertagande både för barn och familjer med DS men även andra svåra epilepsisyndrom.
Comorbidities and cancer risk in congenital ID syndromes
Emeli Pontén
Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Genetic syndromes and cancer correlations have been investigated thoroughly within the larger patient groups such as Downs syndrome, revealing a higher incidence of for instance testis cancer and leukemia. However, for the patients with less common disorders such as Noonan syndrome there is still limited knowledge of specific tumor susceptibility and other comorbidities. With our registry-based project we have gathered a large amount of data linking genetic disorders with cancer, whereby biostatistics and AI will help us outline how intellectual disability syndromes and cancer are related. DICER1 is a gene crucial for the development of a human embryo and controls many other genes important for normal growth early in life. Mutations in this gene have been associated with a range of symptoms, primarily various tumors, but also autism and intellectual disability. Our ambition is to experimentally study DICER1 mutations in zebrafish, in order to comprehend the intricate association with symptoms beyond cancer
Utveckling och implementering av genomik för diagnostik av fostermissbildningar och fosterdöd
Erik Iwarsson
Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Under de senaste tio åren har det skett en dramatisk kunskaps- och teknikutveckling som lett till att människans hela arvsmassa kan läsas av på mindre än ett dygn. Detta tar det här projektet sin utgångspunkt i, med avsikt att utveckla och utvärdera nya tillvägagångssätt för att diagnostisera sällsynta diagnoser orsakade av genetiska avvikelser som orsakar fostermissbildning och fosterdöd. Ca 30% av alla fall med fostermissbildning och upp till 20% av fallen av fosterdöd orsakas av en kromosomavvikelse. Därför har analys för att detektera en kromosomavvikelse varit standardförfarandet när man påvisat fostermissbildning eller fosterdöd. Det har dock varit svårt att erbjuda ytterligare utredning av andra möjliga genetiska orsaker.
På klinisk genetik utför vi all genetisk fosterdiagnostik inom Region Stockholm och har därmed ett stort patientunderlag och material för att utvärdera, utveckla och implementera ny diagnostik. Vi har etiskt tillstånd och i samråd med ansvariga inom fostermedicin respektive obstetrik startar nu insamling av ett material av DNA från samtliga fall av fosterdöd såväl som fall med fostermissbildning som skickas för kliniskt genetisk utredning. Hypermodern och avancerad analys av hela genomet kommer att användas i de fall där analys med dagens metodologi inte kunnat påvisa orsaken till det inträffade.
Nu är tiden mogen att på ett strukturerat sätt introducera helgenomsanalys inom fosterdiagnostiken.
COMPIS - Congenital MyoPati Interventions Study
Eva Michael
Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Congenital myopathy is a clinically and genetically diverse muscle disorder with muscle hypotonus and a generalized, slowly progressing muscle weakness, affecting even the breathing muscles and heart. The diagnosis is established through muscle biopsy and genetic testing. The incidence and prevalence of this disorder is not well known and a portion of the patients still lack a verified genetic cause. There is still a lot to learn about the natural history of this diverse group and we believe that there are several new genes to be identified.
There is currently no cure for this disorder but some patients have tested oral salbutamol with a very good effect on muscle function and muscle strength. With this study we want to:
- describe the incidence and prevalence of congenital myopathy in Sweden,
- describe the symptoms of our Swedish patients and how these correlate to their genetic mutation and changes on muscle biopsy
- investigate the current muscle function and muscle strength of these patients.
- We will also select several patients that fulfill our inclusion criteria and perform a randomized-controlled study. In this randomized controlled study, we will test if daily oral salbutamol can improve muscle function and muscle strength in congenital myopathy patients and how these improvements affect the quality of life of our patients.
Genomic structure and transcriptional behavior of ring chromosomes causing rare disorders
Jakob Schuy
Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Rare diseases might only occur rarely, but their emotional impact is of similar size compared to conventional diseases. Altered chromosomes are usually the cause of these rare diseases which play a major role in early life as well as in adulthood. How to identify and, equally important, how to interpret the chromosomal errors? It is not easy but with the right tools and good comparisons many cases are solved with a full diagnosis. Chromosomal anomalies can cause trouble during early brain development, e.g. in neuronal networking. What do you think can happen, when the fine ensemble of many different cells is not well orchestrated? As one method to analyse what is going on, we take cells from the patient and let them play in our labs. We pinpoint the alteration in the genom and solve the question on how the ring was formed and related genetic consequences on the cell. THe more methods we can include in the analysis the more fine-tuned characeterisation will be which directly helps the patient (precision) and further supports analyses of unsolved cases (versatility).
Accelerated diagnostics through hardware acceleration
Jesper Eisfeldt
Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Whole genome sequencing (WGS), is the method of choice in the diagnostics of rare genetic diseases. WGS facilitates the detection of a diversity of variation in a single experiment, ranging from single nucleotide variants (SNV), to large copy number variation (CNV). In Addition, WGS allows for the unbiased search of disease-causing variation across the entire genome: which is of great importance in rare diseases, where the causative gene commonly is not known beforehand.
The cost of WGS has dropped dramatically over the years, and currently a patient genome may be sequenced and processed for roughly 25000 SEK, in less than five days’ time. Although the costs of WGS are at an all-time low, the costs are still prohibitive, limiting the number of patients that may be diagnosed through WGS.
The WGS analysis is performed on specialized high-performance computational clusters, and the standard computational pipelines completes in roughly 2 day’s time, producing over 100 Gb of data per patient. The computational costs are therefore greatly contributing to the overall costs of the entire WGS workflow. Hardware acceleration is the use of highly efficient hardware, such as graphical processing units (GPU) and field-programmable arrays (FPGA). These solutions are promising, as they allow for cheaper and more efficient analyses. In this project, we aim to develop and evaluate hardware acceleration in rare disease diagnostics; including software designed to be run on GPU, as well as on FPGA (including Dragen). The overall aim of the project is to optimize the current computational WGS workflows; improving the availability of the top genetic diagnostics.
Extending the phenotype of the syndrome caused by pathogenic variants in PHF8
Jonas Carlsten
Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Intellektuell funktionsnedsättning kan orsakas av många olika ärftliga förändringar. Det har observerats kliniskt att fler män än kvinnor drabbas av intellektuell funktionsnedsättning. En förklaring till denna skillnad är att flera gener som orsakar tillståndet sitter på X-kromosomen, som finna bara i en kopia hos män. Detta innebär i de flesta fallen att män blir oftare sjuka och värre drabbade vid en könsbunden intellektuell funktionsnedsättning.
På Klinisk Genetik på Karolinska Universitetssjukhuset har vi utrett en 5 årig pojke med intellektuell funktionsnedsättning och läpp-gomspalt. Utredningen visade att hans intellektuella påverkan orsakades av en sjukdomsorsakande variant i PHF8 genen. Patienten har också problem med försenat tal och försenad motorisk utveckling. I hans familj finns det ytterligare två män med samma symtom som även bär samma variant. PHF8 proteinet påverkar uttrycket av många olika gener. För att studera om PHF8 styr uttrycket av gener kopplade till intellektuell funktionsnedsättning kommer vi använda biomolekylära metoder inklusive RNA-sekvensering. Vi hoppas att med utgångspunkt från denna familj kunna fördjupa kunskapen om PHF8 genen och hur förlust av den leder till intellektuell funktionsnedsättning.
Utveckling av zebrafiskmodell för kartläggning av en ovanlig X-bunden intellektuell funktionsnedsättning
Josefin Johansson
Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Ungefär 1-2% av världens befolkning haren intellektuell funktionsnedsättning (IF). Diagnosen karaktäriseras av IQ<70 och är en heterogen grupp av sjukdomar som graderas från grav till lindrig. IF kan orsakas av exempelvis infektion eller syrebrist vid förlossningen, men i de flesta fall av grav IF finns det en bakomliggande genetisk orsak. De senaste årens framsteg inom forskningen har ökat vår kunskap om genetiska orsaker till IF men trots detta så saknar cirka hälften av patienterna en definitiv diagnos.
I detta projekt har de senaste teknologierna använts för att identifiera en troligen sjukdomsorsakande mutation i en familj bestående av fyra generationer där sex pojkar drabbats av ett tidigare okänt IF syndrom. Syndromet nedärvs via kvinnornas könskromosomer och drabbar endast söner (X-bunden). För att fastställa om mutationen är sjukdomsorsakande samt möjliggöra framtida behandling planerar vi att visa mutationens effekt hos patienter och i en zebrafiskmodell. Den troligen sjukdomsorsakande mutationen som hittats hos drabbade patienter studeras i genetiskt modifierade zebrafiskar där mutationens påverkan på embryonalutvecklingen studeras under mikroskop och med en ögonblicksbild av geners uttryck (transkriptomsekvensering). Zebrafiskgenomet visar stora likheter med det mänskliga genomet och zebrafiskens utveckling är mycket lik
fosterutvecklingen hos människor vilket gör den till ett bra modellsystem för att studera störningar under utvecklingen. Zebrafiskar är genomskinliga under embryonalstadiet vilket gör det enkelt att studera mutationens effekt på utvecklingen under mikroskop. Att identifiera den genetiska orsaken till ett nytt syndrom är mycket värdefullt då det ger drabbade familjer möjligheten till diagnos, viktig information om prognos, behandling och upprepningsrisk i framtida graviditeter.
Identifiering av sällsynta genetiska orsaker till sällsynta syndrom
Josephine Wincent
Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Detta arbete har som syfte att fortsätta söka efter orsaken till varför vissa barn föds med de sällsynta diagnoserna Cornelia de Lange Syndrom (CdLS), CHARGE syndrom och Rubinstein-Taybi syndrom (RTS). Hos alla tre av dessa syndrom förekommer kombinationer av olika missbildningar, intellektuell funktionsnedsättning och tillväxthämning. De senaste årens framsteg inom den genetiska forskningen har gjort att det nu går att identifiera den generiska orsaken för många individer med ovanstående syndrom. Men hos en betydande andel går det fortfarande inte med de kliniska diagnostiska test som finns tillgängliga, vilket ofta är frustrerande för patienterna och deras familjer. I detta projekt analyserar vi genetiska varianter som ligger i de icke-kodande delarna av generna och undersöker om de kan effekt på hur genprodukten sedan ”klipps ihop”, så kallad splitsning, och om detta kan leda till syndromet. Vi har hittills identifierat tre patienter där denna typ av genetiska varianter är orsaken till syndromet.
Muscular dystrophies in adulthood: A prospective study of disease in progression and quality of life
Kalliopi Sofou
Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Denna forskning avser patienter med icke-kongenitala muskeldystrofier, dvs Duchenne, Becker, Limg-Girdle, Facioscapulohumeral och EMer-Dreyfuss muskeldystrofier, Syftet är att studera sjukdoms- och naturalförlopp och progress över tid, hur olika sjukdomsassocierade faktorer påverkar sjukdomsbörda och livskvalitet på kort och lång sikt, samt dess hälsoekenomiska aspekter. Studiepopulationen är samtliga kända individer med icke kongenitala muskeldystrofier bosatta i Västra Götalandsregionen. Studien är prospektiv, dvs patientrelaterade data inhämtas i anslutning till besök för klinisk undersökning. Validerade undersökningformulär och frågeformulär kommer att användas. Patienternas funktionsnivå kommer att bedömas genom fysioterapeutisk bedömning och användning av aktivitetsmätare under begränsad tid. Longitudinella data kommer att samlas genom uppföljning varje eller vartannat år, beroende på det kliniska förloppet, fram till studiens slut. Studien kommer att pågå från höst 2020 till vår 2028. Deltagandet i studien är frivilligt. Informerat samtycke kommer att inhämtas inför deltagandet i studien efter etiskt godkännande. Forskningspersons integritet kommer att skyddas enligt respektive svensk lag. Studieresultaten kommer att publiceras i vetenskaplig tidsrkift och presenteras på vetenskaplig konferens.
Identifiering av genetiska orsaker till svåra tillväxtsjukdomar
Ola Nilsson
Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Endast en minoritet av barn som söker läkarvård för kortväxthet kan ges en exakt mekanistisk diagnos såsom tillväxthormonbrist. Oftare används diagnosen idiopatisk kortvuxenhet". Detta projekt undersöker de underliggande genetiska faktorer och molekylära mekanismer som orsakar bristande längdtillväxt.
Vi kommer att identifiera barn med ärftliga former av oförklarad kortväxthet och använda avancerade genetiska metoder för att identifiera de mutationer som orsakar dessa tillväxtrubbningar.
Identifierade mutationer kommer därefter testas funktionellt i labbet för att klarlägga mekanismerna för den avvikande tillväxten. Utifrån våra data kommer sedan selekterade gener och mekanismer som är potentiella mål för nya behandlingsstrategier att testas i sjukdomsmodeller. Denna forskning kommer att ha omedelbar nytta för patienter som lider av tillväxtrubbningar.
Genom att identifiera den genetiska orsaken möjliggörs mer exakt information om orsak, ärftlighetsmönster, behandlingsalternativ och prognos. Denna forskning kommer även att öka kunskap och förståelse för de mekanismer som styr skelettutveckling, fysiologi och patologi och leda till förbättrade behandlingsstrategier för tillväxt och andra skelettsjukdomar. I ett längre perspektiv kan denna forskning därmed hjälpa andra stora patientgrupper, inklusive barn som behandlats för cancer som ofta utvecklar tillväxtproblem men även den växande andel av befolkningen som lider av osteoporos och artros.
Genetisk mosaicism som bakomliggande orsak vid medfödda syndrom med intellektuell funktionsnedsättning, överväxt och asymmetri
Sofia Frisk
Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
När en genetisk orsal hittas hos ett barn med sällsynt intellektuell funktionsnedsättning får familjen nästan alltid förklaringen att avvikelsen har uppstått hos barnet. Enligt dagens rutin lämnar föräldrarna blodprov och hittar man inte samma genetiska avvikelse i deras blod som hos barnet får de därför informationen att de inte är bärare och har en låg upprepningsrisk. Men tänk om förändringen finns där men i så liten grad att vi inte kan upptäcka den med vanliga metoder? Eller att förändringen bara finns i könscellerna och därför inte upptäcks med blodprov?
Detta är möjligt eftersom det finns något som kallas genetisk mosaicism. Likt ett mosaikmönster kan kroppens celler ser olika ut och bära på olika egenskaper. Mosaicism innebär att det finns fler än en genetisk uppsättning inom samma indicid. Vi kommer att leta efter mosaicism i blod- och spermaprover från föräldrar, och i prov från blod och drabbad vävnad från personer med symtom med hjälp av metoder som digital PCR och ultradjup helgenomsekvensering. Med dessa metoder har man bättre förutsättningar att upptäcka små avvikelser som bara finns i en andel av cellerna. Vi kommer utvärdera om dessa mer känsliga metoder bör införas i klinisk praxis.
Våra undersökningar får direkt betydelse för de individer vi studerar då det kan visa sig att en person är mosaiker för en genförändring och därmed har ökad risk för komplikationer eller för att få ett svårt sjukt barn. På sikt kan resultaten göra skillnad genom att patienter med mosaicism snabbare får rätt diagnos, rätt handläggning och rätt information, till exempel gällande upprepningsrisk. Mycket är fortfarande okänt kring mosaicism. Vi vill vara med och lägga det genetiska pusslet.
Fortsättningsstipendiater 2020
Filmen är textad på engelska. Välj ikonen undertexter/texter för att aktivera textning.
Identifiering av molekylära mekanismer för ovanliga skelettsjukdomar
Anna Hammarsjö
Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Skelettsjukdomar är en blandad grupp med diagnoser med en stor klinisk variabilitet där varje enskild diagnos är sällsynt. Människan har cirka tjugo tusen gener, varav mutationer i ungefär 400 till 500 av dem är kända att orsaka medfödda skelettsjukdomar. Symptombilden varierar beroende på vilken gen som är muterad. Kliniska diagnosen kan försvåras för många patienter, då mutationer i en gen kan leda till flera olika sjukdomar och mutationer i flera olika gener kan leda till en och samma diagnos.
Tekniken för att hitta dessa mutationer bygger framför allt på så kallad massiv parallell sekvensering och är en mycket effektiv metod för att hitta den genetiska orsaken hos patienter med sällsynta sjukdomar, inte bara sjukdomar som drabbar skelettet. Genom att jämföra arvsanlagen från en sjuk individ med en frisk referenspopulation kan man identifiera vilka arvsanlag som är mutationer och leder till en genetisk sjukdom.
Idag kan vi genom att titta på arvsanlagen i denna grupp av patienter ge lite mer än hälften en genetisk diagnos. Det innebär dock att nästan hälften saknar genetisk diagnos och det är dessa individer vi vill titta närmare på för att lösa den genetiska gåtan. Hittar vi nya gener som orsakar skelettsjukdom behöver kan vi med dagens kunskap förhoppningsvis se vilken signaleringsväg som är påverkad och avgöra hur patienten bör följas upp kliniskt.
Filmen är textad på engelska. Välj ikonen undertexter/texter för att aktivera textning.
Genetiska orsaker till missbildningar i centrala nervsystemet
Britt-Marie Anderlid
Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Missbildningar i centrala nervsystemet (CNS) är vanliga orsaker till svåra funktionsnedsättningar och svårbehandlad epilepsi hos barn och leder till omfattande sjukvårds- och omvårdnadsbehov. Vår kunskap om utvecklingen av CNS, genetiska orsaker till CNS-missbildningar och tillgång till nya genetiska analysmetoder har ökat snabbt under det senaste decenniet, men fortfarande saknar majoriteten av barn med CNS-missbildning en orsaksdiagnos.
Det övergripande målet med projektet är att kartlägga genetiska orsaker till olika typer av missbildningar i CNS med nya genetiska analysmetoder samt att utveckla dessa metoder för klinisk diagnostik. Kunskap om nya gener och "pathways", viktiga för CNS-utveckling, är nödvändigt för utveckling av riktade behandlingsstrategier.
Kliniskt och radiologisk välkaraktäriserade grupper av patienter med CNS-missbildningar kommer att analyseras med mass-sekvenseringsmetoder som helexom- och helgenomsekvensering. Kandidatgener som identifieras kommer att testas i biologiska system, i första hand knock-down zebrafiskmodeller, och i utvalda fall med reprogrammering av hudceller till neuron. I de fall där neurogirurgisk resektion av skadad vävnad utförs kan genetiska analyser utföras parallellt på blod och CNS-vävnad för att se om mutationer förekommer lokalt i missbidningen.
Forskningsprojektet är ett typexempel på translationell forskning där ny kunskap snabbt kommer till användning vid diagnostik av enskilda patienter och deras familjemedlemmar. Genom projektet har redan nya molekylära metoder införts i det kliniska arbetet, och dessa metoder möjliggör diagnostisering, genetisk vägledning samt bärar- och prenataldiagnostik.
Filmen är textad på engelska. Välj ikonen undertexter/texter för att aktivera textning.
UNIKA - En studie av kognition och beteende vid sällsynta genetiska syndrom
Charlotte Willfors
Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Sällsynta diagnoser (<1/2000) är ofta genetiskt orsakade syndrom med specifika kombinationer av symtom som leder till mångfacetterade behov och varierar över livsförloppet. Vid många syndrom förekommer komplexa beteendestörningar som ingår som delsymtom. Trots detta är beteendefenotyper vid många syndrom bristfälligt utforskade och beskrivna, vilket förhindrar möjligheten att erbjuda ett optimalt omhändertagande av patienter med dessa diagnoser. Syftet med vår forskning är att ingående kartlägga beteende- och neuronala fenotyper vid sällsynta och genetiskt orsakade syndrom. Karaktäriseringen av beteendefenotyper inkluderar kognition, beteende, adaptiva funktioner, livskvalitet, neuropsykiatriska och psykiatriska symtom och medicinska journaluppgifter. Vidare kommer vi att genom magnetkameraundersökningar undersöka diagnosspecifika strukturella och funktionella avvikelser i hjärnan samt använda stamcellsteknik (inducerade pluripotenta stamceller) för att studera tex funktion i hjärnceller. Vi ämnar studera syndrom med en misstänkt intellektuell påverkan, orsakade av både mikrodeletion och -duplikation, samt nyligen upptäckta monogena syndrom.
Filmen är textad på engelska. Välj ikonen undertexter/texter för att aktivera textning.
Investigating molecular mechanisms of a new ultra-rare syndrome with intellectual disability
Fulya Taylan
Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
The individuals we are interested in are typically one in a million, and they are exceptional in their genetic make-up. When we study their genomes, we learn and understand how a cell works properly and how a little change in the genetic code disturbs the harmony in the cell. So, studying the genetic make-up of these exceptional individuals helps us understand the mechanisms behind their disease and brings up new questions such as can we find a treatment? Through identifying genes behind diseases, we can discover new drug targets and find new ways to treat diseases.
We identified one of these exceptional individuals. He is a young boy with an unknown syndrome and has intellectual disability, immunodeficiency, dysmorphic features and short stature among many others. I analyzed his entire genome and found an ultra-rare variant specific to Swedish population in both copies of a well-known tumor-suppressor gene, FLCN. The mutations in this gene are known to cause Birt-Hogg-Dubé (BHD) syndrome. However, our patient does not have any features of BHD syndrome. So, I believe that the patient’s variant is a specific type and the disease mechanism is different than what we know in the case of BHD syndrome. Therefore, I want to confirm our finding by performing experiments at RNA, protein and cellular level to understand how the identified variant changes the protein structure, function and localization in the cell. I hypothesize that this variant should cause the novel unknown syndrome with immunodeficiency and intellectual disability with a different molecular mechanism. After many years of genetic odyssey, I hope the patient and his family will receive a diagnosis. Studying this ultra-rare variant will help us further understand the role of FLCN in the development and maintenance of different cell types. Furthermore, this new knowledge may contribute to discoveries of new drugs and treatments.
Filmen är textad på engelska. Välj ikonen undertexter/texter för att aktivera textning.
Medfödda skelett- och bindvävssjukdomar: klinisk karakterisering och identifiering av bakomliggande molekylära mekanismer
Giedre Grigelioniene
Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Medfödda skelett- och bindvävssjukdomar orsakas i de allra flesta fall av förändringar i arvsanlag som styr skelett- och bindvävsutvecklingen. Symptom är kortvuxenhet, skelettdeformiteter, smärtor och ibland komplikationer p.g.a. inre organpåverkan. Förekomst av alla skelettdysplasier är 1:2000 och bindvävssjukdomar 1:1000, men då varje enskild diagnos är sällsynt, saknas ofta kunskap om molekylära mekanismer, symptom och komplikationer för de olika diagnoserna. Vårt syfte är att:
- studera molekylära sjukdomsmekanismer vid olika skelett- och bindvävssjukdomar;
- förbättra dess kliniska och genetiska diagnostik;
- sammanfatta kliniska symptom vid specifika diagnoser och korrelera kliniska och molekylära fynd.
Vi använder de moderna genetiska teknikerna, så kallad massiv parallell sekvensering av DNA och RNA, för att söka efter genetiska orsaker till medfödda skelett- och bindvävssjukdomar. Vi korrelerar de genetiska fynd till kliniska symptom och undersöker molekylära sjukdomsmekanismer i celler från patienter och transgena djurmodeller. Resultaten leder till ökad förståelse av molekylära mekanismer
bakom medfödda skelett- och bindvävssjukdomar, förfinad diagnostik och förbättrade riktlinjer för handläggning av patienter. Långsiktigt har det stor betydelse till ökad kunskap om mekanismer för skelett- och bindvävsutveckling och bidrar till att hitta nya behandlingsstrategier för vanliga skelettsjukdomar som artros, skolios och benskörhet.
Filmen är textad på engelska. Välj ikonen undertexter/texter för att aktivera textning.
Närliggande uppkomstmekanismar vid strukturella kromosomavvikelser
Maria Pettersson
Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Strukturella kromosomavvikelser innebär att den rent fysiska strukturen på en eller flera kromosomer avviker. Avvikande kromosomstrukturer ses hos ungefär 0,6% av nyfödda barn. Dessa typer av avvikelser innefattar både obalanserade avvikelser där genetisk information har förlorats (deletion) eller tillkommit (duplikation), samt balanserade avvikelser där endast kromosomernas fysiska struktur och uppbyggnad har förändrats (translokationer, inversioner). Utöver detta så finns även komplexa strukturella kromosomavvikelser, som kan innefatta flera av dessa avvikelser på samma gång, t.ex. både deletioner och inversioner. Då dessa avvikelser ofta påverkar flertalet gener är det av stor vikt att kunna kartlägga dem i detalj för att kunna härleda avvikelsen till patientens symptom.
Vi och andra har de senaste åren kunnat använda massiv parallell helgenomsekvensering (MPS) för att kartlägga brotten hos bärare av komplexa kromosomavvikelser med olika kliniska symtom och grader av komplexitet hos avvikelsen. Helgenomsekvensering har gett oss möjligheten att studera dessa komplexa kromosomavvikelser ner på basparsnivå, vilket ger oss en unik möjlighet att både identifiera nya sjukdomsgener men även möjliga uppkomstmekanismer som ligger bakom avvikelsen. Vi kan exempelvis avgöra om det är kromosomer nedärvda från mamman eller pappan som påverkats, och med hjälp av karaktäristiska ”ärr” (så kallade mutational signatures) i sekvensen avgöra vilken mekanism som gett upphov till avvikelsen.
Att förstå de bakomliggande uppkomstmekanismerna hjälper oss och familjer/patienter att förstå vad som hänt och om det kan hända igen. En molekylärgenetisk diagnos ger också patienten och behandlande läkare möjlighet att screena och följa upp avseende fysiologiska avvikelser som kan komma med diagnosen, t.ex. hjärtfel.
Filmen är textad på engelska. Välj ikonen undertexter/texter för att aktivera textning.
Medfödda TP53-mutationer i den svenska konstitutionella TP53-kohorten: molekylär karaktärisering av genotyp-fenotypkorrelation och utvärdering av kliniska kontroller
Meis Omran
Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Li-Fraumenisyndromet (LFS) är ett sällsynt ärftligt cancersyndrom med en 70–100% livstidsrisk att drabbas av cancer. Cancern debuterar hos många vid ung ålder och ofta med flera olika tumörer. Hos barn är skelett- och mjukdelstumörer, hjärntumörer och binjurebarkscancervanligt, viket gäller även för vuxna som utöver dessa tumörer även drabbas av bröstcancer i hög utsträckning. LFS orsakas av medfödda mutationer i TP53-genen, men det finns familjer med enbart ärftlig bröstcancer orsakad av TP53-mutation. De som bär på mutationerna måste idag själva söka vård vid eventuella symtom, då ett nationellt uppföljningsprogram saknas. År 2017 startade därför en studie, SVEP53, som har fyra syften:
- Kartlägga alla svenska TP53-familjer avseende mutationstyper, tumörtyper och debutålder för att bygga en databas inför framtida forskning.
- Erbjuda ett kontrollprogram med årliga läkarundersökningar och helkropps-magnetkameraundersökning från 15 år eller ultraljud av buken för barn samt utvärdera cirkulerande tumör-DNA som diagnostisk markör, med förhoppning om tidig diagnos och bättre prognos.
- Utvärdera, genom frågeformulär, deltagarnas synpunkter på kontrollprogrammet, samt om deltagande påverkar oron för cancer och hälsorelaterad livskvalitet.
- Analysera prover från mutationsbärare för att förstå varför vissa familjer får LFS medan andra ”endast” får bröstcancer.
Samtliga svenska mutationsbärare erbjuds studiedeltagande. Medfödd TP53-mutation är sällsynt, men TP53 har en nyckelroll vid cancerutveckling generellt då genen är muterad hos hälften av alla som drabbas av cancer (icke medfött utan uppstår i tumören). Genom att delta i studien får man ett strukturerat omhändertagande med förhoppning om tidigare cancerupptäckt och därmed även behandling i ett botbart skede. Vi hoppas därför att slutsatser från SVEP53 kan leda till förnyade insikter och kopplingar mellan medfödda TP53-mutationer och hur detta avspeglas hos individen.
Sidan uppdaterad: 2022-04-14