Genetik och symtom vid Treacher Collins syndrom

Kraniofacial mikrosomi är ett samlingsbegrepp för medfödda tillstånd som omfattar ansiktet, ögonen, öronen och skallen. Kraniofacial mikrosomi förekommer hos 1 barn per 3 000–5 000 födda, vilket motsvarar ungefär 20 barn per år i Sverige. Treacher Collins syndrom (TCS) ingår i gruppen, men är betydligt mer sällsynt. I Sverige föds ungefär 2 barn med Treacher Collins syndrom varje år.

Namnet Treacher Collins kommer från den engelska kirurgen och ögonläkaren Edward Treacher Collins som beskrev tillståndet år 1900. Det kallas också mandibulofacial dysostos (mandibel=underkäke, facies=ansikte, dysostos=bristande benbildning). Tillståndet kännetecknas av symmetriska förändringar i ansiktet, vilka omfattar underutvecklade kindben, liten underkäke och bettavvikelser. En del barn föds med gomspalt och påverkan på öron och de nedre ögonlocken.

För att säkerställa att barn med olika kraniofaciala tillstånd får rätt vård finns Kraniofaciala team vid alla universitetssjukhus i Sverige. Teamen vid Akademiska sjukhuset i Uppsala, Karolinska sjukhuset i Stockholm och vid Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg är medlemmar i det Europeiska referensnätverket ERN Cranio. Vid universitetssjukhusen i Uppsala och Göteborg utförs viss kraniofacial kirurgi inom ramen för Nationell Högspecialiserad Vård (NHV).

– Teamen utreder och planerar eventuella operationer som kan bli aktuella och som kräver samordning mellan flera olika specialister som plastikkirurger, käkkirurger, öron-näsa-halsläkare, specialisttandläkare med flera, säger Eva-Lena Stattin.

Kort om genetik

Våra arvsanlag finns lagrade i cellkärnan där de är tätt förpackade i kromosomer. Vi har 46 kromosomer (23 ärvda från pappa och 23 från mamma). Kromosomerna består av två parallella DNA-strängar i vilka det finns cirka 20 000 gener. DNA är uppbyggt av fyra kvävebaser A, C, G och T, också kallade nukleotider. De fungerar som recept för proteiner som i sin tur ska bygga kroppens kärlväggar, bindväv, brosk, muskulatur och skelett och svara för olika funktioner i cellerna. Ibland förloras eller byts bokstäverna ut i receptet vilket leder till att en sjukdomsorsakande variant (mutation) uppstår. Det kan medföra att ett felaktigt protein bildas, eller att inget protein alls bildas, vilket i sin tur medför sjukdom.

De sjukdomsorsakande varianterna i generna kan se ut på många olika sätt. Ibland har det skett en deletion (förlust av en bit av en kromosom), eller en duplikation (en extra kopia av en bit av en kromosom). Ibland är det bara en enda nukleotid som orsakar förändringen, då kallas det för en punktmutation.

Vid Kliniska genetiska avdelningar på landets universitetssjukhus utreds personer där det finns misstanke om genetisk sjukdom. Idag görs oftast olika typer av DNA-analys med tekniker som mikroarray (analys av deletioner och duplikationer), analys av paneler av gener associerade med en sjukdomsgrupp eller helexom- eller helgenomsekvensering.  

– Vid misstanke om Treacher Collins syndrom analyseras oftast en panel gener associerade med tillståndet och syndrom som liknar Treacher Collins syndrom, säger Eva-Lena Stattin.

Genetik vid Treacher Collins syndrom

De symtom som uppstår vid Treacher Collins syndrom orsakas av sjukdomsorsakande varianter i fyra olika gener. Hos 80–90 procent finns en förändring i TCOF1-genen på kromosom 5. Hos knappt 10 procent finns förändringar på POLR1D på kromosom 13. Genvarianter i POLR1C på kromosom 6 och POLR1B på kromosom 2 är mera ovanligt förekommande som förklaring och utgör tillsammans cirka 2–3 procent. Generna kodar för olika delar av ribosomerna. Ribosomerna utgör cellernas ”proteinfabriker” och är viktiga för att bygga ihop aminosyror till proteiner.

TCOF1-genen är recept på proteinet treacle som uttrycks kraftigt i neurallistens celler. Neurallistens celler formar delar av ansikte, skallben och andra strukturer tidigt i fostrets utveckling. Förändringen av de kraniofaciala strukturerna uppstår under fostervecka 4–10. Från första och andra gälbågen (tidiga strukturer hos fostret som bildar delar av ansiktet) utvecklas det som senare ska bli skallen, ansiktet och öronen. Neurallistens celler bildar dessa kraniofaciala strukturer, som då blir förminskade, förändrade i formen eller kan komma att saknas.

– Orsaken till att en ribosomal sjukdom som Treacher Collins syndrom leder till ett förändrat skelett är inte helt känd idag, säger Eva-Lena Stattin.

Ärftlighet vid Treacher Collins syndrom

Hur stor sannolikheten är att få ett barn med Treacher Collins syndrom beror på den bakomliggande orsaken. Hos drygt hälften har tillståndet uppstått genom en ny förändring hos barnet (en de novo variant) det vill säga att ingen av föräldrarna har anlag för tillståndet. Genvarianten har då oftast uppstått i föräldrarnas könsceller det vill säga i ägget eller spermien. Sannolikheten att samma föräldrar på nytt får ett barn med syndromet är liten och uppskattas till mindre än en procent. Den nyuppkomna genvarianten hos barnet blir dock autosomalt dominant ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Fyra av tio barn med Treacher Collins syndrom har en förälder med syndromet. Tillståndet ärvs autosomalt dominant, vilket innebär 50 procents sannolikhet att barnet ärver anlaget vid varje graviditet. De barn som inte har fått anlaget får inte syndromet och för det inte heller vidare.

Treacher Collins syndrom som förklaras av genetiska varianter i POLR1C och vissa varianter i POLR1D nedärvs autosomalt recessivt. Det innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en sjukdomsorsakande variant i dessa gener. Vid varje graviditet är det 25 procent sannolikhet att barnet får två varianter i genen (dubbel uppsättning, en från varje förälder) och då får syndromet. Sannolikheten att barnet får en sjukdomsorsakande variant (enkel uppsättning) är 50 procent, barnet blir då liksom föräldrarna friska bärare av en genvariant. Sannolikheten att barnet varken får syndromet eller blir anlagsbärare av en sjukdomsorsakande variant är 25 procent.

Fosterdiagnostik

Fosterdiagnostik kan erbjudas, med ett moderkaksprov i graviditetsvecka 10–12 om man har en förhöjd risk att få ytterligare ett barn med Treacher Collins syndrom. Den genetiska förändringen måste vara känd för att det ska vara möjligt att göra fosterdiagnostik.

Preimplantatorisk genetisk testning (PGT) är också möjligt. Det är en metod som innebär provrörsbefruktning och genetisk testning. Efter analys planteras ett embryo som inte bär på den sjukdomsorsakande varianten i kvinnans livmoder.

Symtom

Symtomen kan variera påtagligt mellan olika personer med Treacher Collins syndrom, även inom en familj. En del har så lindriga symtom att de inte har får diagnosen. En förälder kan få reda på att de har tillståndet i samband med att deras barn föds med svårare symtom som leder till utredning och diagnos. En del nyfödda får livshotande andningssvårigheter som beror på den underutvecklade underkäken och eller en förträngd inre näsöppning (choanal atresi).

– Därför är det viktigt att bedöma luftvägarna hos alla nyfödda barn med ansiktsmissbildningar. En del barn med Treacher Collins syndrom har så stora andningssvårigheter att de behöver en trakeostomi, säger Eva-Lena Stattin.

Yttre kännetecken

Vanliga yttre kännetecken vid Treacher Collins syndrom är underutvecklade kindben med ett underutvecklat mellanansikte och nedåtsluttande ögonspringor. I de undre ögonlocken ses ofta ett jack i ögonlocket (kolobom). Ögonfransarna är ofta glesa eller saknas. Ansiktets form kan också påverka svalgfunktionen och många barn har svårt att suga, svälja och tugga i början av livet. Det är också vanligt med ansikts- och gomspalter. De allra flesta barn med Treacher Collin syndrom har normal tillväxt och kognitiv utveckling.

Hörsel och öronstrukturer

Öronen kan vara små, förändrade till formen eller saknas helt. Även hörselgången kan ibland saknas eller vara trång. Det förekommer ofta utväxter av hud eller brosk eller avvikande gångar framför öronen (fibrom, hudflikar eller fistlar).

– Mellanörat kan vara litet eller så kan hörselbenen saknas. Ibland finns det också en påverkan på hörselnerven i innerörat. Allt detta påverkar hörseln och det är vanligt med hörselnedsättning i varierande grad, säger Eva-Lena Stattin.

Ögonpåverkan

Personer med Treacher Collins syndrom har nedåtsluttande ögonspringor och små korta jack i ögonspringan (ögonlockskolobom) är vanligt.

– Det kan göra det svårt att sluta ögat och det kan behövas behandling med till exempel ögondroppar för att fukta ögat. Ibland behövs en operation, säger Eva-Lena Stattin.

Påverkan på luftvägar och sväljfunktion

Luftvägsproblem kan bero på en liten underkäke, gomspalt eller en stor tunga som faller bakåt i svalget. En förträngning eller sammanväxning av näsöppningen i svalget, så kallad koanalatresi, förekommer också.

Tänder och munhåla

Barnet kan sakna enstaka tänder, ha trångt mellan tänderna, överbett eller förändringar av emaljen.