Genetik vid markörkromosom 15-syndromet

Avdelningar för Klinisk genetik finns vid landets sju universitetssjukhus. På dessa mottagningar görs utredningar av misstänkta genetiska sjukdomar. Där ges även genetisk vägledning som innefattar information, stöd och rådgivning kring ärftlighet, medicinska konsekvenser, uppföljning samt familjeplanering.

Kort genetisk grundkurs

Varje individ har fått hälften av sina arvsanlag från mamman och hälften från pappan. Arvsmassan består av DNA, i form av en lång spiralformad molekyl som finns i cellkärnan i kroppens celler. Den bildar 46 kromosomer i 23 kromosompar, varav ett par är könskromosomerna. Kvinnor har två X-kromosomer och män har en X- och en Y-kromosom. Delar av DNA utgör arvsanlagen, alltså generna. Människan har ungefär 21 000 gener.

Gener kan liknas vid recept för olika proteiner. Inom genetiken säger man att en gen kodar för ett protein. Receptet anger vilka aminosyror som ska sättas ihop till vilket protein. När nya proteiner ska bildas med en gen som mall översätts genens kod till en RNA-molekyl. RNA-molekylen är en budbärare som transporteras ut ur cellkärnan, där den används som mall vid proteintillverkningen. Olika proteiner har olika funktioner i kroppens celler och vävnader.

Om det uppstår ett ”stavfel” i arvsmassan, det vill säga om en sjukdomsorsakande variant (mutation) uppstår i DNA-sekvensen, blir det fel i kodningen. Det kan medföra att det bildas ett felaktigt protein eller inget protein alls, vilket i sin tur kan orsaka symtom. Alla människor har variationer i arvsmassan.
– Denna naturliga variation i vår arvsmassa är vad som gör oss olika. Ibland uppstår förändringar i gener som leder till negativ påverkan på proteinernas funktion, och symtom uppstår, säger Elisabeth Syk Lundberg.

Markörkromosomer

Ungefär en procent av alla barn som föds har en kromosomavvikelse. Att fostret har en allvarlig kromosomavvikelse är också en vanlig orsak till missfall. Kromosomavvikelser brukar delas in i två grupper, numeriska och strukturella, beroende på om avvikelsen omfattar antalet kromosomer eller hur kromosomen är uppbyggd. Den vanligaste kromosomavvikelsen är Trisomi 21, Downs syndrom, som orsakas av en extra kromosom 21.

En markörkromosom är en kromosom som inte ser ut som någon av de vanliga kromosomerna. Personer med markörkromosomer har oftast 46 vanliga kromosomer och en extra 47:e kromosom som inte liknar någon av de andra.
– Det vanligaste är att markörkromosomen utgörs av genetiskt material från kromosom 15. Det förekommer också markörkromosomer med material från någon av de andra kromosomerna, säger Elisabeth Syk Lundberg.

Markörkromosom 15-syndromet

En markörkromosom 15 kan se ut på lite olika sätt. Den variant som ger upphov till markörkromosom 15-syndromet kallas för isodicentrisk kromosom, förkortat idic(15). Den består av två spegelvända kopior av den korta armen (p) på kromosom 15 och en liten del av den långa armen (q). På den långa armen av kromosom 15 finns ett litet område med en grupp viktiga gener som kallas för den kritiska regionen för Prader-Willi/Angelman (PWACR). Denna region är förlorad vid två andra syndrom, Prader-Willis syndrom och Angelmans syndrom.

Vanligtvis används en genkopia från vardera föräldern slumpmässigt i varje cell, men vid så kallad imprinting, prägling, används den ena kopian selektivt beroende på från vilken förälder den har nedärvts. Den andra kopian är då ”avstängd” – metylerad.

I området PWACR på kromosom 15 finns gener som används selektivt: antingen används genkopian från mamman eller genkopian från pappan. Den kopia som inte används metyleras. Därför blir det avgörande för symtombilden om den sjukdomsorsakande varianten (mutationen) kommer från mamman eller pappan. Vid markörkromosom 15-syndromet uppstår mutationen i de allra flesta fall i äggcellen hos mamman. Konsekvensen av markörkromosomen innebär att det blir totalt tre till fyra kopior av generna i PWACR istället för det normala två kopior.

Det förekommer också mindre markörkromosomer 15 som inte ger några symtom. Dessa är oftast ärftliga och anledningen till att de inte ger symtom är att de inte omfattar de gener som hör till regionen PWACR.

Det finns också ett annat syndrom med liknande symtombild, men med en annan genetisk orsak, som heter 15q-duplikationssyndromet. Det omfattar också generna i PWACR. 
– Det är viktigt att skilja syndromen från varandra för att kunna ge korrekt genetisk vägledning, även om symtomen kan likna varandra, säger Elisabeth Syk Lundberg.

Symtom

Symtombilden kan ge en misstanke om markörkromosom 15-syndromet, vilket sedan kan bekräftas med genetisk diagnostik. De allra flesta med tillståndet har en intellektuell funktionsnedsättning (IF) som kan variera i svårighetsgrad. De flesta barn med markörkromosom 15-syndromet har nedsatt muskelspänning (hypotonus) vilket påverkar den motoriska utvecklingen. Även språkutvecklingen påverkas. Ungefär hälften har någon form av epilepsi, som kan vara svårbehandlad. Det är vanligt med olika neuropsykiatriska funktionsnedsättningar som autism och adhd.
– Det förekommer också utseendemässiga likheter hos personer med markörkromosom 15-syndromet, även om de inte alltid är så tydliga.

Förekomst

Markörkromosom 15-syndromet förekommer hos 3 per 100 000 nyfödda barn. Det innebär att det föds cirka 3 barn med tillståndet i Sverige varje år.

Ärftlighet

En isodicentrisk markörkromosom uppstår oftast som en nymutation, kallat de novo. Det innebär att den sjukdomsorsakande varianten har uppstått för första gången hos barnet och alltså inte nedärvts från en förälder. Det betyder att det inte finns någon förhöjd sannolikhet för föräldrarna att få fler barn med syndromet. Den nyuppkomna kromosomavvikelsen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Fosterdiagnostik

Vid genetisk vägledning på avdelningen för Klinisk genetik görs utredningar av anlagsbärare. Då får familjen information om bland annat återupprepningsrisk, det vill säga sannolikheten att få fler barn med samma diagnos. För föräldrar som har konstaterats bära på ett sjukdomsorsakande anlag kan det finnas möjlighet till fosterdiagnostik eller preimplantatorisk genetisk testning (PGT). Det förutsätter att den genetiska förändringen är känd.

Fosterdiagnostik innebär att ett blivande föräldrapar kan få veta om fostret bär på det sjukdomsorsakande anlaget eller inte. För att göra fosterdiagnostik tas ett prov från moderkakan eller fostervattnet. PGT är en metod vid provrörsbefruktning (IVF). Först görs en genetisk analys av embryona. Därefter återinförs ett embryo som inte bär på anlaget, det vill säga ett barn som inte får syndromet, i kvinnans livmoder. I Sverige görs PGT på Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg och Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm.