Genetik vid neuronal ceroidlipofuscinos

Varje individ har fått hälften av sina arvsanlag från mamma och hälften från pappa. Arvsmassan består av DNA-spiraler (deoxyribonukleinsyra) som finns i cellkärnan i kroppens celler. De bildar 46 kromosomer i 23 kromosompar, varav ett par är könskromosomerna. Kvinnor har två X-kromosomer och män har en X- och en Y-kromosom. Delar av DNA utgör arvsanlagen, alltså generna. Det finns hos människan cirka 20 000 gener.

– Idag känner vi till omkring 7 000 sjukdomar som orsakas av förändringar i enskilda gener, säger Annie Pedersen.

Gener kan liknas vid recept för olika proteiner. Inom genetiken säger man att en gen kodar för ett protein. Receptet anger vilka aminosyror som ska sättas ihop till vilket protein. När nya proteiner ska bildas med en gen som mall översätts koden till en RNA-molekyl som transporteras ut ur cellkärnan och används som mall vid proteintillverkningen. Proteinerna har olika funktioner i kroppens celler och vävnader.

Om det uppstår ett ”stavfel” vid celldelningen, det vill säga om en sjukdomsorsakande variation uppstår, blir det fel i kodningen. Det kan medföra att det bildas ett felaktigt protein eller inget protein alls, vilket i sin tur kan orsaka symtom. Alla människor har variationer i arvsmassan. Det är dock bara en liten del av förändringarna som sitter i generna och leder till påverkan på proteinernas funktion.

– Det finns en stor genetisk variation i vår arvsmassa. Det är vad som gör oss olika. Men ibland hamnar stavfelet på fel ställe och symtom uppstår, säger Annie Pedersen.

Ärftlighetsmönster

Ibland är genetiska sjukdomar nedärvda från föräldrarna, men inte alltid. Genetiska förändringar kan också uppstå för första gången hos en individ. Det är den genetiska orsaken som avgör nedärvningsmönstret. Neuronal ceroidlipofuscinos, NCL, orsakas av avvikelser i gener av betydelse för lysosomernas funktion. Vid NCL är nedärvningen nästan alltid autosomalt recessiv. Det innebär att barnet måste få sjukdomsanlaget från både mamman och pappan för att få sjukdomen. Om båda föräldrarna är friska anlagsbärare är sannolikheten 25 procent att barnet får sjukdomsanlaget i dubbel uppsättning och utvecklar sjukdomen. Det är 50 procent sannolikhet att barnet ärver ett av anlagen och, likt sina föräldrar, blir frisk anlagsbärare. Sannolikheten att barnet varken utvecklar sjukdomen eller blir anlagsbärare är 25 procent.

Genetiska analyser

På 1950-talet började man titta på den mänskliga arvsmassan (genomet) i mikroskop för kromosomanalyser. Sedan dess har utvecklingen gått framåt och tekniska framsteg har lett till att man idag på ett effektivt sätt kan analysera hela arvsmassan hos en enskild person.

– Detta har i hög grad förändrat den genetiska diagnostiken. Idag är utmaningen hur vi ska kunna tolka all den här informationen, säger Annie Pedersen.

Metabolism – ämnesomsättning

Metabolismen är ett komplext maskineri som innefattar ett stort antal kemiska reaktioner, vilket gör det möjligt för cellerna att överleva, anpassa sig och upprätthålla sina funktioner. Viktiga näringsämnen tas om hand, omsätts till energi och bryts ner i kroppens celler.

Neuronal ceroidlipofuscinos orsakas av bristande funktion i cellens ämnesomsättning, närmare bestämt är det en påverkan på cellens lysosomer.

Lysosomer är cellernas återvinningsstationer. De bryter ner stora molekyler till byggstenar som sedan återanvänds i cellen. Vid lysosomala sjukdomar saknas någon av komponenterna i lysosomen, oftast ett enzym. Då kan vissa ämnen i cellen inte brytas ner utan lagras i stället i cellen. Efter hand blir cellerna fulla av den upplagrade substansen och dör.

Neuronal ceroidlipofuscinos

Neuronal ceroidlipofuscinos är en lysosomal sjukdom som finns i 14 olika former. De olika formerna klassificeras utifrån den genetiska orsaken till sjukdomen, men också utifrån debutålder. Exempelvis orsakas en form av neuronal ceroidlipofuscinos av sjukdomsorsakande varianter i genen CLN3 och sjukdomen kallas därför ibland CLN3, men eftersom den uppstår under barndomen benämns den även juvenil neuronal ceroidlipofuscinos. I Sverige kallas sjukdomen också ofta för Spielmeyer-Vogts sjukdom.

En tabell över de olika formerna av neuronal ceroidlipofuscinos och vilken gen de är kopplade till finns på: Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd (extern webbplats, öppnar i ny flik)

De olika generna kodar för proteiner som är viktiga för lysosomens funktion, men i de allra flesta fall är den exakta funktionen inte känd.

Genetisk vägledning

Det är viktigt att få diagnosen fastställd eftersom det möjliggör rätt uppföljning i sjukvården. Det innebär ofta att man kan säga något om prognos och eventuella medicinska behandlingar.

Vid genetisk vägledning på avdelningen för klinisk genetik utreds anlagsbärare och information ges om bland annat återupprepningsrisk. För föräldrar som konstaterats bära på ett sjukdomsorsakande anlag finns möjlighet till fosterdiagnostik. Fosterdiagnostik förutsätter att den genetiska förändringen är känd. Diagnostiken innebär att ett blivande föräldrapar kan få veta om fostret bär på anlaget eller ej. Vid proceduren tas ett moderkaksprov i graviditetsvecka 10–11 eller ett fostervattenprov i vecka 12–16.

Preimplantatorisk genetisk testning (PGT) är en metod med provrörsbefruktning (IVF) där en genetisk analys görs av embryona. Därefter återinförs ett embryo som inte bär på det sjukdomsorsakande anlaget, det vill säga ett barn som inte får sjukdomen, i kvinnans livmoder. I Sverige genomförs PGT på Sahlgrenska och Karolinska universitetssjukhusen. Fördelen med metoden är att det återinförda embryot till 99 procents säkerhet inte bär på den sjukdomsorsakande genen. En nackdel är att metoden är tidskrävande – från remiss till påbörjad process tar det ofta åtminstone ett år. Endast omkring en tredjedel till en fjärdedel av alla insättningar leder till ett barn.