Genetik vid STXBP1-orsakad epilepsi

Varje individ har fått hälften av sina arvsanlag från mamma och hälften från pappa. Arvsmassan består av DNA-spiraler som finns i cellkärnan i kroppens celler. De bildar 46 kromosomer i 23 kromosompar, varav ett par är könskromosomerna. Kvinnor har två X-kromosomer och män har en X- och en Y-kromosom. Delar av DNA utgör arvsanlagen, alltså generna. Människan har cirka 20 000 gener.

– Idag känner vi till omkring 7 000 sjukdomar som orsakas av förändringar i enskilda gener, säger Annie Pedersen.

Gener kan liknas vid recept för olika proteiner. Inom genetiken säger man att en gen kodar för ett protein. Receptet anger vilka aminosyror som ska sättas ihop till vilket protein. När nya proteiner ska bildas med en gen som mall översätts koden till en RNA-molekyl som transporteras ut ur cellkärnan till cytoplasman, substansen mellan cellkärnan och cellens membran. Där används den som mall vid proteintillverkningen. Proteinerna har olika funktioner i kroppens celler och vävnader.

Om det uppstår ett ”stavfel” vid celldelningen, det vill säga om en sjukdomsorsakande variant uppstår i DNA-sekvensen, blir det fel i kodningen. Det kan medföra att det bildas ett felaktigt protein eller inget protein alls, vilket i sin tur kan orsaka symtom. Alla människor har variationer i arvsmassan. Det är dock bara en liten del av förändringarna som sitter i generna och leder till påverkan på proteinernas funktion.

– Den genetiska variationen i vår arvsmassa är vad som gör oss olika. Men ibland hamnar stavfelet på fel ställe och symtom uppstår, säger Annie Pedersen.

Genetik vid STXBP1

Det finns många olika typer av genetiska förändringar. Vid en del genetiska sjukdomar finns för mycket genetiskt material och vid andra för lite. Vid STXBP1 är det vanligast med ett enstaka bokstavsfel i koden, en sekvensvariant. Det förekommer också deletioner, vilket innebär att en del av genen saknas.

Genen STXBP1 sitter på den långa armen på kromosom 9. Det är en gen som kodar för proteinet syntaxin-binding protein 1 (STXBP1). Genetiska avvikelser i STXBP1 leder till att inget fungerande protein bildas. Proteinet är viktigt för nervcellernas kommunikation. Nervceller kommunicerar med varandra genom synapser där signalsubstanser frisätts från en nervcell till en annan.

– Signalsubstanserna är som en kemisk budbärare nervcellerna emellan. STXBP1 proteinet behövs för att den här frisättningen av signalsubstanser ska fungera. Man tror att utan proteinet förhindras frisättning av ”dämpande” signalsubstanser. Då blir det en obalans mellan gasande och bromsande kommunikation cellerna emellan, säger Annie Pedersen.

Ärftlighetsmönster

Ibland är genetiska sjukdomar nedärvda från föräldrarna, men inte alltid. Genetiska förändringar kan också uppstå för första gången hos en individ. Det är den genetiska orsaken som avgör nedärvningsmönstret. STXBP1 nedärvs huvudsakligen autosomalt dominant. Det innebär att  ett sjukdomsanlag på ena genkopian är tillräckligt för att orsaka sjukdom.

Vanligast är att STXBP1 uppstår till följd av en nymutation. Det innebär att den genetiska förändringen har uppstått för första gången hos barnet. Vid en nymutation brukar återupprepningsrisken beräknas till en procent. Det beror på att det inte går att utesluta att sjukdomsanlaget finns hos någon av föräldrarna, men då isolerat endast till en andel av könscellerna. Då finns en liten ökad återupprepningsrisk.

Genetiska analyser

För att testa om den genetiska sjukdomen beror på en nymutation testar man både föräldrarna och barnet. Om föräldrarna inte är bärare av anlaget utgår man ifrån att förändringen är en nymutation.

Den genetiska utvecklingen har gått framåt snabbt under de senaste 10 åren. Från mitten av 1900-talet kunde man börja analysera arvsmassan genom att titta på kromosomerna. Med åren har det tillkommit nya tekniker som gör att man kan utläsa minsta stavfel i generna. Tack vare det som kallas för helgenomsekvensering har möjligheten till genetisk diagnostik ökat, och många fler får en diagnos i dag.

– Vi sekvenserar hela arvsmassan på rimlig tid och till rimlig kostnad idag. Det innebär att vi kan hitta den genetiska förklaringen till många fler tillstånd, säger Annie Pedersen.

Gener kopplade till epilepsi

Man har länge känt till att det finns en betydande ärftlig komponent vid epilepsi. Det har tidigare inte varit möjligt att storskaligt identifiera vilka gener som påverkar utvecklingen av epilepsi. I början av 1990-talet kände man bara till enstaka gener som, om de har en sjukdomsorsakande variant, kan ge epilepsi. År 2017 hade närmare 400 olika gener identifierats och utvecklingen har fortsatt. Idag omfattar genpaneler för epilepsi ofta 600 gener eller mer. Generna har viktiga funktioner i olika processer i kroppen, som när de slutar fungera som de ska leder till bland annat en ökad risk för epileptiska anfall, men i många fall också andra symtom.

– Betydelsen av genen STXBP1 upptäcktes 2008. Det här är viktig kunskap. När vi lär oss mer om underliggande sjukdomsmekanismer finns det en möjlighet att utveckla nya läkemedel som är mer riktade och anpassade för den enskilda individen. Det pågår idag mycket forskning med genterapi till exempel, säger Annie Pedersen.

Att få en genetisk diagnos

Att få en genetisk diagnos är viktigt. Detta eftersom det innebär en förklaring och möjliggör rätt uppföljning i sjukvården. Det innebär ofta att man kan säga något om prognos och eventuella medicinska behandlingar.

– Det kan handla om att veta nyttan av en specifik behandling som till exempel ketogen kost eller att undvika vissa specifika epilepsiläkemedel.

Vid genetisk vägledning på avdelningen för Klinisk genetik utreds anlagsbärare och information ges om bland annat återupprepningsrisk. Vid förhöjd återupprepningsrisk finns möjlighet till fosterdiagnostik. Det förutsätter att den genetiska förändringen är känd. Diagnostiken innebär att ett blivande föräldrapar kan få veta om fostret bär på anlaget eller ej. Vid proceduren tas ett moderkaksprov i graviditetsvecka 10–11 eller ett fostervattenprov i vecka 12–16.