STXBP1 – utvecklingsmässig och epileptisk hjärnsjukdom

Den genetiska orsaken till STXBP1 beskrevs första gången 2008. Sjukdomen förekommer hos uppskattningsvis 1 av 30 000 nyfödda, men är troligen vanligare än så.

– 95 procent av personer med STXBP1 utvecklar epilepsi. Det finns troligtvis fler som har tillståndet utan epilepsi och som därför inte har fått någon diagnos. De vetenskapliga studier som görs på personer med STXBP1 studerar de med känd diagnos, som vanligtvis är de allvarligaste fallen, säger Björn Bjurulf.

Epilepsi

Ett epileptiskt anfall är ett utbrott av okontrollerad elektrisk aktivitet i hjärnan. Det kan ta sig många olika uttryck beroende på vilken del av hjärnan som är påverkad.

– På cellnivå beror ofta epilepsin på att det blir en obalans mellan de hämmande och stimulerande signalsubstanserna i nervcellerna, säger Björn Bjurulf.

Epilepsi brukar definieras som en varaktig benägenhet att få upprepade epileptiska anfall. Definitionen av svårbehandlad epilepsi, eller terapiresistent epilepsi, är en avsaknad av anfallskontroll trots två olika läkemedel som är adekvata utifrån vilken typ av epilepsi man har och som getts i adekvata doser. I dessa fall blir det aktuellt att överväga andra behandlingsmetoder.

Vid STXBP1 är det vanligast att epilepsin debuterar tidigt, mellan en och tre månaders ålder. Men man har sett att epilepsin kan debutera från en dags upp till 12 års ålder. Epilepsi vid STXBP1 är ofta svårbehandlad, men för många fungerar medicineringen i perioder. En del barn kan fasa ut epilepsimedicinerna, andra fortsätter att ha svårbehandlad epilepsi med täta anfall.

Olika anfallstyper

En del anfall startar i ett avgränsat område i hjärnan (fokala anfall), en del kan starta i i flera delar av hjärnan (multifokala anfall) och andra startar samtidigt i hela hjärna (primärgeneraliserade anfall). Epilepsianfall kan se ut på många olika sätt. Barnet kan exempelvis helt eller delvis förlora medvetandet. Ett anfall där barnet först blir spänd i en kroppsdel eller i hela kroppen och därefter får rytmiska ryckningar kallas  ett tonisk-kloniskt anfall.

Etablerat status epilepticus definieras som ett anfall som varar i mer än 20–30 minuter. Det är ett allvarligt tillstånd och är ovanligt vid STXBP1.

Anfall hos nyfödda och små barn

När nyfödda får epileptiska anfall är de oftast väldigt frekventa och fokala, de startar i en begränsad del av hjärnan. Barn i den åldern kan ha diskreta anfall utan motoriska symptom. Frekventa anfall hos nyfödda riskerar att påverka den kognitiva utvecklingen.

– Därför är det viktigt att tolka diskreta symtom på epilepsi hos små barn och sätta in behandling snabbt. Det enda sättet att avgöra om nyfödda har epilepsi är att genomföra en EEG-undersökning under själva anfallet, säger Björn Bjurulf.

Barn yngre än två år kan få en allvarlig typ av epilepsi, infantila spasmer. De yttrar sig som små återkommande anfall där barnet sträcker ut armarna och böjer huvudet framåt i några sekunder. Man ser samtidigt ett speciellt EEG-mönster som kallas för hypsarytmi. Eftersom den typen av epilepsi kan påverka den psykomotoriska utvecklingen är rekommendationerna att tidigt starta behandling med kortison för att bryta hypsarytmi och anfall.

– Det går att minska förlusten av färdigheter om kortisonbehandling startas tidigt, säger Björn Bjurulf.

Behandlingar

Epilepsibehandling handlar bland annat om information, kunskap, stöd samt behandling som motverkar psykosociala följder av epilepsin som sömnproblem hos barn och psykisk ohälsa hos föräldrar. Behandlingen handlar också om att identifiera och minska anfallsutlösande faktorer, bedöma vilka läkemedel som har bäst effekt och att utreda vilka andra behandlingsmetoder som kan komma i fråga.

Vid medicinsk behandling av epilepsi är det viktigt att hitta balansen mellan effekt och eventuella biverkningar. Just vid STXBP1 är det oklart vilka mediciner som är mest effektiva. I stället väljs medicinering efter anfallstyp. Ofta behövs en kombination av olika preparat.

– Så lite biverkningar som möjligt och att ta bort de stora anfallen, framför allt de tonisk-kloniska anfallen är målet. Ofta måste man pröva sig fram.

De allra flesta epilepsimediciner som används i dag har introducerats efter år 1980, och det pågår mycket forskning på läkemedel.

– De nyare medicinerna är tyvärr inte mer effektiva än de äldre. Dock har de färre biverkningar, säger Björn Bjurulf.

Ketogen diet

En ketogen diet består av ett mycket högt intag av fett, dagligt intag av protein och mycket lågt intag av kolhydrater. På den stränga varianten av ketogen diet som används i Sverige beräknas exakta menyer av en dietist och all mat vägs på våg. Effekten är beroende av att dieten efterlevs strikt. Man tror att effekten bland annat beror på att kroppen producerar ketoner, som är en alternativ energikälla till kolhydrater. Det finns ett preparat som heter Ketocal som kan blandas i vätska och ger en dryck med hög fetthalt och kan underlätta för många. Barn som äter ketogen diet måste följas noga av sjukvården. Kosten kan ge negativa sidoeffekter som illamående, förstoppning och försurning i kroppen.

– Ketogen diet kan ha en dramatisk positiv effekt på epilepsi hos en del. Det största problemet med kosten är att det är väldigt mycket som barnet inte får äta, samtidigt som den kräver att man följer dieten strikt. Det är lättare för barn som får det mesta av maten via en gastrostomi, säger Björn Bjurulf.

Epilepsikirurgi

En del, men långt ifrån alla, typer av epilepsi går att bota med en operation. Vid STXBP1 är det endast möjligt i ett fåtal fall där man också har en missbildning i hjärnan. Innan kirurgi kan komma på fråga görs en noggrann kartläggning av var i hjärnan missbildningen sitter och om det finns några områden i närheten som styr viktiga funktioner. På så sätt bedöms sannolikheten för anfallsfrihet eller anfallslindring, samtidigt som risker och eventuella förväntade negativa effekter vägs in. Kallosotomi är en typ av lindrande epilepsikirurgi där man skär av förbindelserna mellan höger och vänster hjärnhalva i hjärnbalken. Denna behandling kan användas vid anfall som snabbt sprider sig från ena hjärnhalvan till andra och som leder till att man faller handlöst.

Vagusnervstimulering

Vagusnervstimulering, VNS, är en pulsstimulator liknande en pacemaker, som opereras in under huden på bröstet. Därifrån fästs elektroder till vagusnerven på halsen. Vagusnerven skickar signaler vidare till hjärnan för att förhindra retbarheten vid anfall. Stimuleringen kan också styras utifrån med hjälp av en magnet. En VNS tar inte bort anfallen helt men kan ibland förbättra anfallssituationen och kan användas när man har mycket biverkningar av läkemedel.

Sudden Unexpected Death in Epilepsy – SUDEP

Det är ovanligt, men plötslig oväntad död förekommer vid epilepsi. Det är i huvudsak kopplat till tonisk-kloniska anfall som börjar med att kroppen blir stel för att sedan få ryckningar. Vid tonisk-kloniska anfall kan det bli en påverkan på de centrum i hjärnan som styr andningen och hjärtslagen.

– Om man har haft tonisk-kloniska anfall och särskilt om man haft dem under det senaste året finns en ökad risk för SUDEP. Risken ökar med frekvensen av tonisk-kloniska anfall. Därför är det så viktigt att försöka undvika just den anfallsformen, säger Björn Bjurulf.

Epilepsilarm

Epilepsilarm är en form att nattlig övervakning som reagerar på ryckningar. Det finns både bärbara och stationära epilepsilarm. Vissa av de bärbara larmen upptäckter upp till 90 procent av tonisk-kloniska anfall, vilket är en stor fördel då det är den allvarligaste anfallsformen. Dock kan epilepsilarm inte upptäcka alla anfallstyper och man får räkna med falsklarm två av 10 nätter. Det är inte gjort tillräckligt mycket forskning för att veta om epilepsilarm minskar risken för SUDEP.

Andra symtom vid STXBP1

Ofrivilliga rörelser

Många föräldrar till barn med STXBP1 är alltid på sin vakt för epileptiska anfall. Ofrivilliga rörelser kan vara svåra att skilja från epilepsi. Därför är det klokt att filma symtom och sedan visa för sin läkare. Vid STXBP1 är det vanligt med andra typer av ofrivilliga rörelser som tremor (skakningar), dyskinesi (onormala, ofrivilliga rörelser) dystoni (ihållande muskelsammandragningar) och sterotypier (upprepande rörelser eller ljud).

Muskelspänning och rörelseförmåga

Många med STXBP1 har en låg muskelspänning i rygg och axlar och en förhöjd spänning i armar och ben. Det är också vanligt med balansproblem och svårigheter att gå. Ungefär 50 procent av barn med STXBP1 kan gå själva enligt en studie från 2022 och bland de som kunde gå var det vanligt med balansproblem.

Påverkan på kognition

De allra flesta barn med STXBP1 har en försenad psykomotorisk utveckling och utvecklar en svår intellektuell funktionsnedsättning (IF). Svårigheter med tal och språk är särskilt vanliga. Svårighetsgraden av IF och svårighetsgraden av epilepsin är oberoende av varandra enligt en studie från 2016.

– De första två åren kan man kan förlora färdigheter i samband med infantila spasmer, men det finns en risk för perioder med förlust av färdigheter även senare under uppväxten, säger Björn Bjurulf.

Autism

Autism innebär svårigheter med socialt samspel, kommunikation och begränsade eller repetitiva beteenden. Studier visar att autism förekommer hos 20–40 procent av personer med STXBP1.

– Det är viktigt att göra en psykologisk utredning av barnets styrkor och svårigheter för att barnet ska få så goda förutsättningar som möjligt i skolan, säger Björn Bjurulf. 

Beteende

I en liten studie med 14 barn från 2019 har man undersökt beteenden hos barn med STXBP1. Den visade att svårhanterliga beteenden är vanligt hos barn och framför allt tonåringar. Det kan till exempel handla om utåtagerande beteenden. Många kan också ha oro och ängslan för till exempel höga ljud eller andra specifika saker och sammanhang. Det var vanligt med hyperaktivitet och en del hade en okänslighet för smärta.

– Däremot kan den sociala motivationen vara en styrka hos barn med STXBP1 vilket är väldigt positivt. Barn med STXBP1 vill interagera socialt. 

Sömnsvårigheter

Många barn med STXBP1 har sömnsvårigheter. Det kan finnas problem både med insomning, nattliga uppvaknanden och nattliga anfall.

– Sömnsvårigheterna kan visa sig som trötthet på dagen hos barnet och påverkar också föräldrarna, säger Björn Bjurulf.

Fler symtom

Barn med STXBP1 har en förhöjd risk att utveckla skolios (sned rygg), vilket behöver följas noga och kan kräva behandling som korsett eller operation. Den muskelpåverkan som hör till STXBP1 påverkar även musklerna i tarmsystemet. Därför är det också vanligt med symtom från mag-tarmkanalen som till exempel förstoppning, kräkningar och reflux. En del barn behöver gastrostomi, en knapp på magen, för att få i sig tillräckligt med näring.

Vuxna med STXBP1

En liten studie som gjordes av Stamberger 2023 på 30 vuxna med STXBP1 visar att:

• 80 procent av de vuxna hade en svårbehandlad epilepsi
• 37 procent av de vuxna hade haft långa anfallsfria perioder.
• 17 procent av de vuxna hade varit anfallsfria i 10–25 år.

– Det här är en liten studie, med de svåraste fallen. Dessutom kan nya behandlingar påverka prognosen i framtiden, säger Björn Bjurulf.

Föräldrars erfarenheter

I en studie från 2022 av Sullivan med flera ville man undersöka vårdnadshavarnas upplevelse av sjukdomen. Exempelvis undersöktes vilka symtom som vårdnadshavare upplevde tog särskilt mycket tid och kraft i barnets olika åldrar. Studien visade att bland föräldrar till spädbarn med STXBP1 var det framför allt anfall, medicinska frågor och ens egna känslor som nämndes. För barn i förskoleåldern handlade det främst om symtom som muskelspänning, försenad utveckling och finmotorik. Senare under barndomen var beteendesvårigheter, skola, kontakt med andra och bristande social förståelse aspekter som togs upp. När barnen blev lite äldre och kom upp i tonåren var det främst smärta och symtom från muskler och skelett som till exempel skolios. Föräldrar till vuxna med STXBP1 upplevde oro för infektioner, epilepsi, sömnsvårigheter och oro över vad det vuxna barnet ska ägna sig åt.

– Föräldrarna till alla barn hade också en oro kring hur det skulle bli med självständigheten framåt. Vad som ska hända när föräldrarna inte längre finns till hands, säger Björn Bjurulf.

Vårdnadshavarna i studien nämnde smärta, symtom från luftvägarna som infektioner och slemproblematik samt symtom från mage-tarm som förstoppning och reflux oftare än vad barnens läkare gjorde.

Möjliga behandlingar

Det pågår olika studier om STXBP1, bland annat observationsstudier för att bättre förstå sjukdomsförloppet och studier för att ta fram möjliga framtida behandlingar.

4-phenylbutyrat

En möjlig behandling är 4-phenylbutyrat som är ett så kallat chaperonprotein. Ett chaperonprotein hjälper andra proteiner att få rätt struktur. Syftet med att tillföra 4‑phenylbutyrat-proteinet är att få bättre funktion på STXBP1-proteinet. Preparatet ges via munnen och är redan i dag ett godkänt läkemedel för behandling av en grupp metabola sjukdomar, ureacykeldefekter.

– Det är ännu för tidigt att säga om preparatet har effekt även på STXBP1, säger Björn Bjurulf.

CAP-002

CAP‑002 är en ny genterapi där man för in en fungerande STXBP1-gen i DNA med hjälp av ett virus. En fas 1 studie har påbörjats i USA, men är i oktober 2025 pausad.

Läs mer på online-databasen för kliniska studier Clinicaltrials.gov, sökord: STXBP1
clinicaltrials.gov (extern webbplats, öppnar i ny flik)