Betaoxidationsdefekter och nyföddhetsscreening

I Sverige finns tre behandlingscentra för metabola sjukdomar, det vill säga sjukdomar som påverkar nedbrytningen av näringsämnen i kroppen. De olika centra som ligger i Stockholm, Göteborg och Lund samarbetar med varandra, men också med patienternas hemsjukhus. På mottagningarna arbetar många olika professioner som läkare, sjuksköterskor, dietister, psykologer och kuratorer.
– En grundförutsättning för att genomföra nyföddhetsscreeningen är att det finns ett bra omhändertagande i sjukvården och ett behandlingsprogram.

På Karolinska universitetssjukhuset sker all analys av screeningproverna. Provet screenar för 26 behandlingsbara sjukdomar där tidigt insatt behandling förebygger eller minskar symtom. De allra flesta föräldrar tackar ja till att ett PKU-prov tas så snart som möjligt 48 timmar efter födseln. Testet har fått sitt namn efter den första screeningen som gjordes för ämnesomsättningssjukdomen fenylketonuri, PKU.
– Av de 100 000 barn som föds varje år hittar vi ungefär 100 barn med någon av de sjukdomar vi screenar för, säger Rolf Zetterström.

Ungefär hälften av dessa har kongenital hypotyreos som är medfödd brist på sköldkörtelhormon. Sedan år 2010 ingår betaoxidationsdefekterna VLCAD-, LCHAD-, TFP- och MCAD-brist i PKU-screeningen. Sedan screening av betaoxidations­defekter infördes har man hittat cirka 90 barn med MCAD-brist, cirka 40 barn med VLCAD-brist och cirka 20 barn med LCHAD- eller TFP-brist. Siffrorna visar på en förekomst av MCAD-brist på 1:18 000, VLCAD-brist på 1:44 000 och LCHAD/TFP-brist på 1:84 000 i Sverige.

Genetik vid betaoxidationsdefekter

Varje individ har fått hälften av sina arvsanlag från mamma och hälften från pappa. Arvsmassan består av DNA-spiraler som finns i cellkärnan i kroppens celler. De bildar 46 kromosomer i 23 kromosompar, varav ett par är könskromosomerna. Kvinnor har två X-kromosomer och män har en X- och en Y-kromosom. Delar av DNA utgör arvsanlagen, alltså generna. Människan har cirka 20 000 gener. Alla gener, utom de på X- och Y-kromosomerna, finns i två kopior, en från vardera föräldern.

Gener kan liknas vid recept för olika proteiner. Inom genetiken säger man att en gen kodar för ett protein. Basparen, som DNA-spiralerna består av, kopplar ihop sig i olika sekvenser. Varje baspar utgörs av fyra nukleotider som förkortas A, T, C eller G, och ordningen på dessa är viktig för genens funktion. Genens ”recept” anger vilka aminosyror som ska sättas ihop till vilket protein. Olika proteiner har olika funktioner i kroppens celler och vävnader.

Om det uppstår ett ”stavfel” vid celldelningen, det vill säga om en sjukdoms­orsakande variant (mutation) uppstår i DNA-sekvensen, blir det fel i kodningen. Det kan medföra att det bildas ett felaktigt protein eller inget protein alls, vilket i sin tur kan orsaka symtom. Alla människor har variationer i arvsmassan. Det är dock bara en liten del av förändringarna som sitter i generna och leder till påverkan på proteinernas funktion.

Vid betaoxidationsdefekter påverkas olika enzymer. Enzymer är proteiner som har i uppdrag att utföra kemiska reaktioner i kroppen. Bristen på enzym som mutationen medför innebär att fettsyror inte kan brytas ner som de ska.

VLCAD-brist uppstår till följd av en sjukdomsorsakande variant i genen ACADVL på kromosom 17 (17p13.1). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet very long chain acyl-CoA dehydrogenase (VLCAD).

LCHAD-brist orsakas av en sjukdomsorsakande variant i genen HADHA, medan TFP-brist orsakas av en sjukdomsorsakande variant i någon av generna HADHA eller HADHB. Generna är mallar för tillverkningen av proteiner som är viktiga komponenter i ett enzymkomplex som kallas mitokondriellt trifunktionellt protein.

MCAD-brist orsakas av en sjukdomsorsakande variant i genen ACADM. Genen är en mall för tillverkningen av enzymet MCAD (medium chain acyl-CoA dehydrogenase).

Ärftlighet

Betaoxidationsdefekter nedärvs autosomalt recessivt. Det betyder att föräldrarna är anlagsbärare och barnet behöver två sjukdomsorsakande anlag för att få sjukdomen, ett från mamman och ett från pappan. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten att barnet får en sjukdomsorsakande genvariant i dubbel uppsättning (en från varje förälder) 25 procent. Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får en sjukdomsorsakande genvariant i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet frisk anlagsbärare, precis som sina föräldrar. I 25 procent av fallen får barnet inte sjukdomen och blir heller inte bärare.
– De allra flesta känner inte till att de är friska anlagsbärare förrän de får ett barn med en genetisk sjukdom, säger Rolf Zetterström.

Diagnos

Om screeningtestet visar att barnet kan ha en metabol sjukdom kallas barnet till sjukhus för ny provtagning.
– Screeningtestet på nyfödda räcker inte för att ställa diagnos. Nästa steg är att ta ett nytt PKU-prov och ytterligare diagnostiska prover, säger Rolf Zetterström.

En viktig markör för att avgöra om barnet har en betaoxidationsdefekt är enzymaktiviteten, alltså aktiviteten hos det protein som är nedsatt eller saknas vid VLCAD-, LCHAD, TFP- eller MCAD-brist. Vid diagnostik mäts plasma eller serum-acylkarnitiner som tas för att identifiera specifika enzymbrister. Blodprover som ASAT, som är ett enzym som kan påvisa cellskador i lever, hjärta och skelett och P-ALAT som mäts för att upptäcka leverskador är andra viktiga markörer. Även CK, som står för kreatinkinas och visar hur påverkan på muskelcellerna ser ut tas. Det görs också en genetisk analys. Resultaten av provsvaren vägs samman för att ställa diagnos.

Register för metabola sjukdomar

Registret för medfödda metabola sjukdomar, RMMS, är ett nationellt kvalitetsregister som startades år 2013. I registret följs hur många barn som diagnostiseras med 37 sällsynta sjukdomar som påverkar ämnesomsättningen. Bland sjukdomarna finns också betaoxidationsdefekterna. Registrets syfte är bland annat att sjukvården ska få en överblick över alla patienter med dessa sjukdomar och vilken behandling de får, samt att förbättra vården och omhändertagandet.

Läs mer: Registret för medfödda metabola sjukdomar (extern webbplats, öppnar i ny flik).