Genetik vid Retts syndrom

Varje individ har fått hälften av sina arvsanlag från mamma och hälften från pappa. Arvsmassan består av DNA-spiraler som finns i cellkärnan i kroppens celler. De bildar 46 kromosomer i 23 kromosompar, varav ett par är könskromosomerna. Kvinnor har två X-kromosomer och män har en X- och en Y-kromosom. Delar av DNA utgör arvsanlagen, alltså generna. Människan har cirka 20 000 gener. Alla gener, utom de på X och Y-kromosomerna, finns i två kopior, en från vardera föräldern.

Gener kan liknas vid recept för olika proteiner. Inom genetiken säger man att en gen kodar för ett protein. Basparen, som DNA-spiralerna består av, kopplar ihop sig i olika sekvenser. Varje baspar utgörs av fyra nukleotider som förkortas A, T, C eller G, och ordningen på dessa är viktig för genens funktion. Genens ”recept” anger vilka aminosyror som ska sättas ihop till vilket protein. När nya proteiner ska bildas med en gen som mall översätts koden till en RNA-molekyl. RNA-molekylen är en budbärare som transporteras ut ur cellkärnan, där den används som mall vid proteintillverkningen. Olika proteiner har olika funktioner i kroppens celler och vävnader.

Om det uppstår ett ”stavfel” vid celldelningen, det vill säga om en sjukdomsorsakande variant (mutation) uppstår i DNA-sekvensen, blir det fel i kodningen. Det kan medföra att det bildas ett felaktigt protein eller inget protein alls, vilket i sin tur kan orsaka symtom. Alla människor har variationer i arvsmassan. Det är dock bara en liten del av förändringarna som sitter i generna och leder till påverkan på proteinernas funktion.

Anlaget sitter på X-kromosomen

Retts syndrom förekommer hos cirka 10 av 100 000 flickor och kvinnor. I Sverige finns ungefär 300 flickor och kvinnor med diagnosen. Hos 90 procent orsakas syndromet av en sjukdomsorsakande variant på genen MECP2, som sitter på X-kromosomen. Det förklarar varför Retts syndrom är ovanligt hos pojkar. I allmänhet drabbas pojkar svårare av X-bundna sjukdomar, och pojkar med Retts syndrom överlever sällan fostertiden. I de fall pojkar överlever beror det oftast på mindre sjukdomsorsakande genvarianter eller att förändringen bara finns i en del av kroppens celler (mosaicism)
– Hos män finns ingen andra X-kopia, vilket förklarar varför Retts syndrom är ovanligt hos pojkar. Pojkar med en sjukdomsorsakande variant i MECP2 får oftast allvarliga symtom eller dör i förtid, säger Angélica Delgado-Vega

X-inaktivering är en process som sker under embryoutvecklingen hos alla flickfoster. Det innebär att en X-kromosom stängs av och till stor del blir ”vilande”. Vilken av de två X-kromosomerna som inaktiveras sker slumpmässigt i varje cell. Ibland kan en skev X-inaktivering uppstå. Då kan en kvinna ha den sjukdomsorsakande varianten i den inaktiverade X-kromosomen. Hon är då frisk eller har väldigt lindriga symtom, eftersom cellerna i stället uttrycker den aktiverade X-kromosomens friska gen.

MECP2 viktigt för nervceller

Genen MECP2 sitter långt ner på X-kromosomens långa arm (Xq28). MECP2 kodar för proteinet MECP2 (methyl-CpG-bindande protein), som finns i kroppens alla celler och reglerar andra gener med betydelse för nervcellernas utveckling och funktion. Proteinet kan både stänga av och sätta på andra geners funktioner. Genetiska varianter i MECP2 leder till att MECP2-proteinet inte stabiliseras och därför inte fungerar som förväntat. En konsekvens är att nervcellerna inte utvecklas och förgrenar sig normalt i hjärnbarken, vilket resulterar i färre kopplingar (synapser) mellan nervcellerna. Nervcellerna blir också mindre än normalt. Olika slags förändringar i MECP2 ger olika symtom med varierande svårighetsgrad hos personer med Retts syndrom.
– MECP2 styr hur nervcellerna mognar, kopplas samman och kommunicerar. Vid brist uppstår en obalans i hjärnans nätverk och hjärnan får svårare att reglera sina egna signaler. Vid Retts syndrom är vissa särskilda ”bromsceller” som kallas PV-, SOM- och VIP-celler underutvecklade, vilket innebär färre hämmande signaler i hjärnan, säger Angélica Delgado-Vega.

Ärftlighet

Retts syndrom beror i 99 procent av fallen på en nymutation. Det innebär att genförändringen har uppstått under fosterutvecklingen och alltså inte ärvts från någon av föräldrarna. För att ta reda på om den genetiska sjukdomen uppstått de novo, som en nymutation, testar man både föräldrarna och barnet. Om föräldrarna inte är bärare av anlaget utgår man ifrån att förändringen är en nymutation. Sannolikheten att få fler barn med syndromet är då knappt 1 procent, detta eftersom man inte kan utesluta att mutationen kan finnas i vissa könsceller hos någon av föräldrarna (germinal mosaicism).
– En nymutation sker av en slump. Den beror alltså inte på någonting som har skett under graviditeten och det finns inte något som föräldrarna hade kunnat göra annorlunda, säger Angélica Delgado-Vega.

Rett-liknande diagnoser

Det finns andra genmutationer som orsakar svåra epileptiska anfall och utvecklingsförsening, till exempel CDKL5 och FOXG1. Dessa kan kliniskt misstas för Retts syndrom. Idag kan man särskilja de olika tillstånden med hjälp av genetiska analysmetoder. Det finns mycket forskning och kunskap om MECP2-genen, och hittills har över 1 000 olika mutationer beskrivits.
– Om barnet saknar genetisk diagnos, trots en tydlig klinisk misstanke, finns det all anledning att be om en uppdaterad utredning eftersom den genetiska diagnostiken ständigt utvecklas, säger Angélica Delgado-Vega.

Behandling och forskning

Det finns ingen behandling som botar Retts syndrom utan den utgår från att behandla de symtom som uppstår. Behandlingen är multidisciplinär och består i huvudsak av läkemedel mot epilepsi, andningsstöd, näringsstöd, fysioterapi och kommunikationsstöd.

Det första riktade läkemedlet för behandling av patienter med Retts syndrom, Trofinetid (IGF-1-derivat), godkändes år 2023 i USA. Trofinetid är ännu inte godkänt för behandling i Europa.
– Det har visat förbättringar i bland annat beteende och kommunikation, säger Angélica Delgado-Vega.

Flera studier undersöker olika typer av genterapi som skulle kunna behandla och påverka den genetiska orsaken bakom Retts syndrom. Ett exempel är att försöka få in en frisk MECP2-gen med hjälp av en virusvektor, ett annat handlar om att aktivera den vilande X-kromosomen hos flickor. Framtida forskningsstrategier vill försöka korrigera MECP2-mutationer med till exempel gensaxen (CRISPR-cas 9).
– Tack vare forskningens framsteg finns reellt hopp om bättre behandlingar. Djurstudier visar att förbättringar är möjliga om MECP2-funktionen återställs. Målet är att lindra eller häva symtomen och ge bättre livskvalitet, säger Angélica Delgado-Vega.