Genetik vid cri du chat-syndromet och 4p-deletionssyndromet

4p-deletionssyndromet beskrevs första gången år 1965 av den amerikanska genetikern Kurt Hirschhorn och hans tyska kollega Ulrich Wolf. Därför kallas tillståndet också för Wolf-Hirschhorns syndrom. Cri du chat-syndromet beskrevs ungefär samtidigt av den franska barnläkaren och genetikern Jerôme Lejeune och kallas också för 5p-deletionssyndromet.

Enheter som arbetar med klinisk genetik finns vid landets sju universitetssjukhus och där kan personer med misstänkt genetisk sjukdom utredas. På klinisk genetik får man som patient eller familj så kallad genetisk vägledning. Det innebär att man får information om sjukdomen/tillståndet, om den genetiska orsaken (om sådan är påvisad), om tillståndet kan vara ärftligt, hur det i så fall ärvs och upprepningsrisken. Vid behov utreds även föräldrar och andra familjemedlemmar och släktingar.
– Genom att få en fastställd genetisk diagnos kan individen oftast få en bättre utredning och uppföljning. Man kan också uttala sig bättre om prognosen och för vissa kan behandling vara aktuell, säger Sofia Båtelsson.

Genetisk grundkurs

Vår arvsmassa, som också kan benämnas DNA eller genetiskt material, ligger tätt packad i cellkärnan i kroppens alla celler. Under en viss del av cellcykeln kan man se det genetiska materialet som kromosomer. Människan har 46 kromosomer, 23 kromosompar, där hälften av kromosomerna har ärvts från mamman och hälften från pappan. Ett av paren utgör våra könskromosomer, där kvinnor har två X-kromosomer och män har en X- och en Y-kromosom. Våra cirka 20 000 gener finns utspridda på våra kromosomer och finns liksom kromosomerna i dubbla kopior, en genkopia på vardera kromosom.

Vårt DNA är uppbyggt som en dubbelspiral, där byggstenarna kallas nukleotider och kopplas ihop parvis av baser, som benämns A, T, C och G. Ordningen på baserna är viktig för hur generna läses av och sedermera fungerar. Inom genetiken brukar man säga att gener kan liknas vid recept för olika proteiner, där varje gen kodar för ett specifikt protein. När nya proteiner bildas med en gen som mall, översätts koden till en RNA-molekyl. RNA-molekylen är en budbärare som transporteras ut ur cellkärnan och används som mall vid proteintillverkningen. Olika proteiner har olika funktioner i kroppens celler och vävnader.

Om ett ”stavfel” uppstår i en gen, om till exempel en bas är utbytt mot en annan, så kan det bildas ett felaktigt protein eller inget protein alls, vilket i sin tur kan orsaka symtom från det organ där proteinet behövs. I ett sådant läge har man en sjukdomsorsakande variant (mutation) i DNA-sekvensen. Det är dock normalt att ha ”stavfel” i sitt genetiska material, alla människor har miljoner genetiska varianter i arvsmassan. Att genetiska varianter kan föreligga utan att skapa symtom/sjukdom beror på att generna bara utgör en liten del av vårt genetiska material, därför är det ganska sällan en variant sitter i en gen och faktiskt orsakar sjukdom.
– Genetiska sjukdomar orsakas av en genetisk obalans, där för få eller för många gener uttrycks. Det kan i sin tur leda till olika symtom, säger Sofia Båtelson.

Olika typer av genetiska sjukdomar

Strukturella kromosomavvikelser innebär att en eller flera kromosomer har en förändrad form. Delar av kromosomer kan till exempel ha bytt plats med varandra (translokation), saknas (deletion) eller extra bitar kan ha tillkommit (duplikation). Både 4p-deletionssyndromet och cri du chat-syndromet orsakas i de flesta fall av att en bit saknas, en deletion. Den lilla biten som saknas kan antingen sitta längst ut på den korta p-armen (så kallad terminal deletion) eller mitt på den korta armen (så kallad interstitiell deletion). 
– Hur stor deletionen är kan ha betydelse för hur svåra symtomen blir, säger Sofia Båtelson.

Bägge syndromen kan också orsakas av en obalanserad translokation, även om det är mindre vanligt. Vid en obalanserad translokation har en del av kromosom 4, vid 4p-deletionssyndromet, och en del av kromosom 5, vid cri du chatsyndromet, bytt delar med en annan kromosom och samtidigt har genetisk information antingen gått förlorad eller tillkommit. Detta gör att det råder en genetisk obalans. Har man fått ett barn med en obalanserad translokation, kan man själv vara bärare av en balanserad translokation. Vid en balanserad translokation har också delar från två olika kromosomer bytt plats med varandra, men all genetisk information är intakt. En balanserad translokation ger vanligen inga symtom alls.
– En balanserad translokation hos en förälder ökar risken för att få ett barn med en obalanserad translokation, med varierande grad av symtom beroende på vilka kromosomer som är involverade och hur mycket eller lite genetiskt material som har tillkommit eller gått förlorat, säger Sofia Båtelson.

Både 4p-deletionssyndromet och cri du chat-syndromet kan också orsakas av mer sällsynta genetiska orsaker som till exempel ringkromosom och en så kallad inversion.

Läs mer om olika typer av kromosomavvikelser i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd:Kromosomavvikelser, en översikt, Socialstyrelsen (extern webbplats, öppnar i ny flik)

Ärftlighet

Genetiska sjukdomar kan uppstå på olika sätt. En mutation som inte är nedärvd från en förälder har oftast uppstått som en så kallad de novomutation (nymutation) hos barnet. En de novomutation uppstår i en könscell i samband med befruktningen. Om en mutation har ärvts av en förälder finns det olika nedärvningsmönster.

Vid 4p-deletionssyndromet har deletionen uppstått som en de novomutation i cirka 55 procent av fallen. I resterande 45 procent har den genetiska avvikelsen en mer komplex orsak, och kan exempelvis utgöras av en obalanserad translokation som kan vara nedärvd från en frisk förälder som är bärare av balanserad translokation.

Vid cri du chat-syndromet har deletionen uppstått som en de novomutation i cirka 85 procent av fallen. Hos resterande 15 procent av fallen har den genetiska avvikelsen, precis som vid 4p-deletionssyndromet, en mer komplex orsak. Även i dessa fall kan individen med syndromet ha en obalanserad translokation, som då kan vara nedärvd från en frisk förälder med en balanserad translokation.

Det är viktigt med genetisk utredning för att fastställa orsaken till barnets tillstånd/syndrom och för att kunna bedöma upprepningsrisken. Vid nedärvda obalanserade translokationer är risken för att få ett ytterligare ett barn med samma tillstånd förhöjd. 

Diagnostik

Det finns olika analysmetoder för att hitta sjukdomsorsakande varianter i arvsmassan. Beroende på storleken på deletionen kan man till exempel använda kromosomanalys, FISH-analys, array-CGH eller helgenomsekvensering.
– Det finns många metoder och det som främst skiljer dem åt är upplösningen. Vid en kromosomanalys kan man hitta deletioner som omfattar cirka fem miljoner baspar eller mer. Vid en helgenomsekvensering kan man hitta nästan alla varianter oavsett storlek, alltifrån en enda bas till hela kromosomer, säger Sofia Båtelson.

Forskning

Vid både 4p-deletionssyndromet och cri du chat-syndromet saknas kritiska regioner på kromosomen 4 respektive 5. I regionerna som saknas finns gener som har en viktig betydelse för olika organ och funktioner i kroppen. Oftast behövs genkopior i dubbel uppsättning och saknas en genkopia innebär det symtom.

En del studier ser en tydlig koppling mellan storleken på deletionen och allvarligare symtom, det gäller framför allt vid cri du chat-syndromet. Samtidigt är det viktigt att poängtera att det kan vara svårt att förutse exakta symtom baserat på deletionens storlek. Samma deletion kan alltså ge något olika symtom hos olika individer.
– Det säger oss att det finns många faktorer som har betydelse för vilka symtom en person får; samverkan med andra gener, miljöfaktorer och andra faktorer som vi ännu inte vet allt om kan också påverka, säger Sofia Båtelson.

Studier om 4p-deletionssyndromet

I en stor studie från 2015 (Battaglia et al, American Journal of medical genetics, 2015) undersöktes data från 300 patienter med 4p-deletionssyndrom mellan år 1961 och 2015. Syftet var att förtydliga sambandet mellan deletionens egenskaper och storlek och symtomen hos patienterna. Man tittade också på de olika genernas betydelse och kunde till exempel se att deletioner som omfattar genen WHSC1 kan kopplas till tillväxtrubbning och utseendemässiga drag. Slutsatsen av studien var att det finns en koppling mellan deletionens storlek och syndromets allvarlighetsgrad, men att man behöver klargöra ytterligare vilka gener som är betydelsefulla för vad.

I en annan studie från 2016 (Yang et al, Chinese medical journal, 2016) tittade man på betydelsen av att bara ha en kopia av generna LETM1, WHSC1 och FGFR3 hos tio individer med 4p-deletionssyndrom. I studien kunde man se att graden av intellektuell funktionsnedsättning var lindrigare ju mindre deletion personen hade. Symtom som läpp- käk- gomspalt var vanligare ju större deletionen var. Man kunde också se en koppling mellan deletion av LETM1 och epilepsi. 
– Man kunde konstatera att trots att alla patienter i studien hade olika storlek på deletionen så hade samtliga typiska symtom för 4p-deletionssyndromet. Det bedömer man beror på att de tre generna WHSC1, LETM1 och FGFR3, som endast fanns i enkel uppsättning hos samtliga, är särskilt betydelsefulla för tillståndet, säger Sofia Båtelson.

Betydelsen av vilka gener som är påverkade för syndromet stärktes vid ett internationellt möte i Madrid 2019 (Nevado et al, American journal of medical genetics, 2019).

Studier om cri du chat-syndromet

I en studie från 2001 (Mainardi et al, Journal of Medical Genetics, 2011) tittade man på sambandet mellan den genetiska varianten och symtom vid cri du chat-syndromet. Studien omfattade 80 individer. Hos majoriteten av patienterna i studien sågs att en större deletion hänger ihop med svårare symtom. Genom att jämföra en mindre grupp patienter med interstitiella deletioner och en patient med en terminal deletion kunde man se att vissa kritiska regioner på den korta armen på kromosom 5 (5p) hänger ihop med specifika symtom.

I en annan studie från 2015 (Nguyen et al, American Journal of Medical Genetics, 2015) tittade man på 286 individer. Syftet var att beskriva vilka symtom som kunde kopplas till de aktuella generna. Av totalt 314 gener var det 11 som kunde kopplas till olika symtom. Till exempel kunde man se att förändringar i genen MARCH6 eventuellt orsakar det typiska skriet och att förändringar i generna SEMA5A och CTNND2 har koppling till utvecklingsförsening.  
– Slutsatsen av den här studien var att genom att fortsätta arbetet med att noggrant beskriva symtom hos våra patienter och utreda vilka gener som kan associeras till vilka symtom, så ökar vi vår förståelse om tillståndet, säger Sofia Båtelson.

I en annan studie, publicerad 2021 (Nevado et al, Frontiers in genetics, 2021) med 70 individer bekräftades kopplingen mellan deletionens storlek och symtomens allvarlighetsgrad. I studien kunde man också se att den exakta platsen för deletionens brytpunkt på kromosom 5 påverkar symtombilden.
– I just den här studien kunde man också se att det fanns mer uttalade symtom hos kvinnor, säger Sofia Båtelsson.

Sammanfattningsvis visar studier om båda tillstånden att olika storlek på deletionerna av 4p respektive 5p har betydelse för symtomens allvarlighetsgrad. Det finns också gener inom de kritiska regionerna som antas vara särskilt betydelsefulla. Det går att förklara skillnader i klinisk bild och svårighetsgrad genom att olika gener påverkas.
– För att kunna ge korrekt prognos och behandling är det viktigt att den exakta genetiska avvikelsen utreds, säger Sofia Båtelson.

Tips på webbsidor

Centrum för sällsynta diagnoser vid Karolinska universitetssjukhuset (extern webbplats, öppnar i ny flik)

Five P Minus Society (extern webbplats, öppnar i ny flik)

4p-Support Group (extern webbplats, öppnar i ny flik)

Positive Exposure (extern webbplats, öppnar i ny flik)