Genetik vid Marfans syndrom, Loeys-Dietz syndrom och vaskulär Ehlers-Danlos syndrom

Varje individ har fått hälften av sina arvsanlag från mamma och hälften från pappa. Arvsmassan består av DNA-spiraler som finns i cellkärnan i kroppens celler. De bildar 46 kromosomer i 23 kromosompar, varav ett par är könskromosomerna. Kvinnor har två X-kromosomer och män har en X- och en Y-kromosom. Delar av DNA utgör arvsanlagen, alltså generna. Människan har cirka 20 000 gener.

Gener kan liknas vid recept för olika proteiner. Inom genetiken säger man att en gen kodar för ett protein. Receptet anger vilka aminosyror som ska sättas ihop till vilket protein. När nya proteiner ska bildas med en gen som mall översätts koden till en RNA-molekyl. RNA-molekylen är en budbärare som transporteras ut ur cellkärnan, där den används som mall vid proteintillverkningen.

Om det uppstår ett ”stavfel” vid celldelningen, det vill säga om en sjukdomsorsakande variant uppstår i DNA-sekvensen, blir det fel i kodningen. Det kan medföra att det bildas ett felaktigt protein eller inget protein alls. Olika proteiner har olika funktioner i kroppens celler och vävnader. och ett felaktigt protein eller brist på ett protein kan i sin tur kan orsaka symtom. Alla människor har variationer i arvsmassan. Det är dock bara en liten del av förändringarna som leder till påverkan på proteinernas funktion.
– Den genetiska variationen i vår arvsmassa är det som gör oss olika. Men ibland hamnar stavfelet på fel ställe och symtom uppstår, säger Anders Gummesson

Bindvävssjukdomar

Marfans syndrom, Loeys-Dietz syndrom och vaskulär Ehlers-Danlos syndrom är alla sjukdomar som påverkar kroppens bindväv. Bindväven är en struktur i kroppen som ger stadga och finns i alla vävnader och organ.
– Bindväven byggs upp av bland annat kollagentrådar som bildar ett skyddande nät, säger Anders Gummesson.

Marfans syndrom och Loeys-Dietz syndrom kan ge symtom som ökad tillväxt med långa fingrar och tår, bröstväggsdeformiteter som insjunken eller utstående bröstkorg, samt sned ryggrad (skolios). Marfans syndrom kan även medföra att ögats lins lossnar från sitt fäste, en så kallad linsluxation. Vid Marfans syndrom är risken störst i den stora kroppspulsådern i bröstkorgen, medan Loeys-Dietz syndrom även kan påverka blodkärl i andra delar av kroppen. Vaskulär EDS skiljer sig från Marfans och Loeys-Dietz syndrom genom att de typiska skelettdragen oftast saknas. I stället handlar sjukdomen om en generell skörhet i bindväven. Huden är ofta tunn och man får lätt blåmärken. Blodkärl och även andra inre organ, såsom tarmar och livmoder, kan vara skörare än normalt, vilket innebär en ökad risk för allvarliga komplikationer.
– De tre tillstånden har gemensamt att det finns en ökad skörhet i blodkärlen vilket är anledningen till att det att det är viktigt med regelbundna kontroller av aorta, stora kroppspulsådern, säger Anders Gummesson.

Marfans syndrom

Den genetiska orsaken till Marfans syndrom är en sjukdomsorsakande variant i genen FBN1. Genen FBN1 kodar för proteinet fibrillin 1 som ingår i trådlika strukturer som kallas mikrofibriller. Dessa är viktiga för att hålla samman cellerna och upprätthålla strukturen i bindväven i bland annat stora kroppspulsåderns vägg (aortaväggen) och ögonlinsens upphängningsapparat.

En sjukdomsorsakande variant i FBN1-genen leder till att fibrillin 1 inte fungerar som det ska. Detta påverkar bindvävens sammanhållande och stödjande funktion. Fibrillin 1 har även andra funktioner, som att binda tillväxtfaktorn TGF-β (transforming growth factor beta). Brist på normalt fungerande fibrillin 1 leder till ökad frisläppning av TGF-β så att tillväxten ökar mer än normalt.
– Påverkan på tillväxtfaktorn i signalvägen TGF-β/SMAD ses också vid Loeys-Dietz syndrom, säger Anders Gummesson.

Loeys-Dietz syndrom

Loeys-Dietz syndrom kan bero på en sjukdomsorsakande variant i någon av flera olika gener som behövs för tillverkningen av proteiner i TGF-β /SMAD-signalvägen.

En signalväg är en kedja av händelser i cellen som börjar med att en molekyl binder till en mottagare (receptor) på cellens yta. Detta startar en signalkedja inuti cellen som påverkar aktiviteten hos generna. Ett fel i TGF-β /SMAD-signalvägen kan påverka flera olika processer, så som bindväven och andra stödjevävnaders struktur och funktion.

Vaskulär EDS

Den genetiska orsaken till vEDS är en sjukdomsorsakande variant i genen COL3A1. Genen COL3A1 är viktig för bildandet av typ III-kollagen. Kollagen är den huvudsakliga komponenten i bindväv. Det finns minst 28 olika typer av kollagen. Kedjor av kollagen flätar ihop sig tre och tre och bildar starka trådar (fibriller). På så sätt skapar kollagen tillsammans med andra ämnen stabilitet i bindväven som ger stöd för kroppens vävnader.

Typ III-kollagen förekommer främst i huden, i kärlväggarna och i väggarna på ihåliga organ som tarmarna och livmodern. Förändringar i typ III-kollagenets uppbyggnad kan därmed leda till symtom från dessa organ.
– När typ III-kollagenet inte fungerar som det ska blir det en skörhet i de här organen, säger Anders Gummesson.

Ärftlighet

Marfans syndrom, Loeys-Dietz syndrom och vaskulär Ehlers-Danlos syndrom nedärvs i huvudsak autosomalt dominant. Det innebär att om en av föräldrarna har tillståndet är sannolikheten att föra sjukdomsanlaget vidare 50 procent vid varje graviditet. De barn som inte har fått den förändrade genen får inte tillståndet och för det inte heller vidare. Det förekommer också att tillstånden uppstår till följd av en nymutation, en nyuppkommen sjukdomsorsakande variant. Det innebär att den sjukdomsorsakande varianten har uppstått för första gången hos barnet och alltså inte nedärvts från någon av föräldrarna. Den nyuppkomna varianten blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Genetisk vägledning

Att få en genetisk diagnos är viktigt, bland annat eftersom det möjliggör rätt uppföljning i sjukvården. En diagnos innebär ofta att man kan säga något om prognos och eventuella medicinska behandlingar. Dessutom kan släktingar testas.
– Ett anlagsbärartest är en riktad analys som svarar på om man bär på det anlag som är känt i familjen. Vid de här diagnoserna kan det vara särskilt viktigt för den medicinska uppföljningen, säger Anders Gummesson.

På avdelningen för Klinisk genetik görs utredningar av anlagsbärare och genetisk vägledning ges, vilket innefattar information, stöd och rådgivning kring ärftlighet, medicinska konsekvenser, uppföljning samt familjeplanering. För föräldrar som konstaterats bära på ett sjukdomsorsakande anlag finns möjlighet till fosterdiagnostik eller preimplantatorisk genetisk testning (PGT). Det förutsätter att den genetiska förändringen är känd.

Fosterdiagnostik innebär att ett blivande föräldrapar kan få veta om fostret bär på anlaget eller ej. För att kunna göra fosterdiagnostik tas ett prov från moderkakan eller fostervattnet. PGT är en metod med provrörsbefruktning (IVF). Först görs en genetisk analys av embryona. Därefter återinförs ett embryo som inte bär på det sjukdomsorsakande anlaget, det vill säga ett barn som inte får tillståndet, i kvinnans livmoder. I Sverige görs PGT på Sahlgrenska och Karolinska universitetssjukhusen.