Genetik vid Dravets syndrom

Varje individ har fått hälften av sina arvsanlag från mamma och hälften från pappa. Arvsmassan består av DNA-spiraler som finns i cellkärnan i kroppens celler. De bildar 46 kromosomer i 23 kromosompar, varav ett par är könskromosomerna. Kvinnor har två X-kromosomer och män har en X- och en Y-kromosom. Delar av DNA utgör arvsanlagen, alltså generna. Människan har cirka 20 000 gener.

– Idag känner vi till omkring 8 000 sjukdomar som orsakas av förändringar i enskilda gener, säger Annie Pedersen.

Gener kan liknas vid recept för olika proteiner. Inom genetiken säger man att en gen kodar för ett protein. Receptet anger vilka aminosyror som ska sättas ihop till vilket protein. När nya proteiner ska bildas med en gen som mall översätts koden till en RNA-molekyl som transporteras ut ur cellkärnan till cytoplasman, substansen mellan cellkärnan och cellens membran. Där används den som mall vid proteintillverkningen. Proteinerna har olika funktioner i kroppens celler och vävnader.

Om det uppstår ett ”stavfel” vid celldelningen, det vill säga om en sjukdomsorsakande variant, mutation, uppstår i DNA-sekvensen, blir det fel i kodningen. Det kan medföra att det bildas ett felaktigt protein eller inget protein alls, vilket i sin tur kan orsaka sjukdom. Alla människor har variationer i arvsmassan. Det är dock bara en liten del av förändringarna som sitter i generna och leder till påverkan på proteinernas funktion.

– Den genetiska variationen i vår arvsmassa är vad som gör oss olika. Men ibland hamnar stavfelet på fel ställe och symtom uppstår, säger Annie Pedersen.

Genetik vid Dravets syndrom

Dravets syndrom beskrevs första gången redan 1978, men det var först 2001 som man hittade den genetiska orsaken till tillståndet.

– Det är fortsatt symtomen som avgör om man ställer diagnosen Dravets syndrom, med påvisad genetisk orsak som stöd och bekräftelse till diagnosen, säger Annie Pedersen.

Den vanligaste genetiska orsaken (85 procent av fallen) till Dravets syndrom är en sjukdomsorsakande variant i genen SCN1A. Genen kodar för tillverkningen av subenhet alfa (α) i en viktig natriumjonkanal (Nav1.1) i hjärnans nervceller. Jonkanalerna hjälper nervcellerna att skicka elektriska signaler och därmed kommunicera med varandra på rätt sätt, vilket bidrar till balansen mellan aktivitet och vila i hjärnan.

– Vid en sjukdomsorsakande variant i SCN1A störs balansen och nervcellerna blir mer retbara vilket ger upphov till epilepsi och andra symtom, säger Annie Pedersen.

Idag känner man till fler än 1 300 olika genetiska varianter i SCN1A. Varianterna påverkar genens funktion, men alla leder inte till Dravets syndrom. Det finns också sjukdomsorsakande varianter i andra gener som kan orsaka symtom som vid Dravets syndrom, till exempel SCN2A, SCN8A, SCN9A, SCN1B, PCDH19, GABRA1, GABRG2, STXBP1, HCN1, CHD2 och KCNA2.

– Symtomen och framför allt möjliga behandlingar skiljer sig åt beroende på vad det finns för genetisk orsak till epileptiska syndrom. Det är därför viktigt att en genetisk utredning görs, säger Annie Pedersen.

Ärftlighet

Ibland är genetiska sjukdomar nedärvda från föräldrarna, men inte alltid. Genetiska förändringar kan också uppstå för första gången hos en individ. Det är den genetiska orsaken som avgör nedärvningsmönstret. Dravets syndrom nedärvs huvudsakligen autosomalt dominant. Det innebär att ett sjukdomsanlag på ena genkopian är tillräckligt för att orsaka sjukdom.

Vanligast är att Dravets syndrom uppstår till följd av en nymutation. Det innebär att den genetiska förändringen har uppstått för första gången hos barnet. Vid en nymutation brukar återupprepningsrisken beräknas till en procent. Det beror på att det inte går att utesluta att sjukdomsanlaget finns hos någon av föräldrarna, men endast i en andel av könscellerna. Då finns en något ökad återupprepningsrisk.

– Om en av föräldrarna själv skulle ha Dravets syndrom skulle det vara 50 procents sannolikhet att få barn med tillståndet vid varje graviditet, säger Annie Pedersen.

För att testa om den genetiska sjukdomen beror på en nymutation testar man både föräldrarna och barnet. Om föräldrarna inte är bärare av anlaget utgår man från att förändringen är en nymutation.

Att få en genetisk diagnos

Att få en genetisk diagnos är viktigt. Detta eftersom det innebär en förklaring och möjliggör rätt uppföljning i sjukvården. Det kan också innebära att man kan säga något om prognos och eventuella medicinska behandlingar.

– Det kan handla om att veta nyttan av en specifik behandling som ketogen kost eller att undvika vissa specifika epilepsiläkemedel.

Vid genetisk vägledning på avdelningen för Klinisk genetik och genomik utreds anlagsbärare och information ges om bland annat återupprepningsrisken. Vid förhöjd återupprepningsrisk finns möjlighet till fosterdiagnostik. Det förutsätter att den genetiska förändringen är känd. Diagnostiken innebär att ett blivande föräldrapar kan få veta om fostret bär på anlaget eller ej. Vid proceduren tas ett moderkaksprov i graviditetsvecka 10–11 eller ett fostervattenprov i vecka 12–16.

Preimplantatorisk genetisk testning (PGT) är en metod med provrörsbefruktning (IVF) där en genetisk analys görs av embryona. Därefter återinförs ett embryo som inte bär på det sjukdomsorsakande anlaget, det vill säga ett barn som inte får sjukdomen, i kvinnans livmoder. I Sverige genomförs PGT på Sahlgrenska och Karolinska universitetssjukhusen.

Frågor till Annie Pedersen

Vad är det som gör att en förälder kan ha väldigt lindriga symtom och få ett barn med svåra symtom?

– Det är en svår fråga. Om förändringen är nedärvd från en förälder har man samma sjukdomsorsakande variant som orsak. Att det ändå kan vara olika symtom brukar man förklara med att det finns fler faktorer som påverkar utvecklingen av en genetisk sjukdom. Även andra gener kan påverka till exempel.

Hur kommer det sig att man inte alltid hittar en genetisk orsak? Är det värt att göra om testningen?

– Utvecklingen går hela tiden framåt. Vi tror att det kan finnas fler gener som är viktiga vid Dravets syndrom som vi ännu inte känner till. Om det var länge sedan utredningen gjordes kan det vara värt att göra om den.

Om man gör fosterdiagnostik för att ett syskon inte ska få Dravets syndrom orsakad av SCN1A, kan syskonet få sjukdomen orsakad av en annan gen då?

– I teorin ja, men det finns ingen ökad risk jämfört med för vem som helst utan Dravets syndrom i familjen.