Genetik vid Rubinstein-Taybis syndrom

Varje individ har fått hälften av sina arvsanlag från mamma och hälften från pappa. Arvsmassan består av DNA-spiraler som finns i cellkärnan i kroppens celler. De bildar 46 kromosomer ordnade i 23 kromosompar, varav ett par är könskromosomerna. Kvinnor har två X-kromosomer och män har en X- och en Y-kromosom. Arvsanlagen, alltså generna, är delar av DNA-spiralen som innehåller molekyler som utgör den genetiska koden. Människan har cirka 20 000 gener.

– Arvsmassan går att likna vid ett bibliotek, där generna är som böcker, säger Alexandra Ţopa.

Gener kan liknas vid recept för att tillverka olika typer av proteiner (äggviteämnen) med olika funktioner i kroppens celler och vävnader. Förenklat, säger man att en gen kodar för ett protein som i sin tur är uppbyggt av molekyler som kallas aminosyror. Receptet (den genetiska koden) anger vilka aminosyror som ska sättas ihop till vilket protein. När nya proteiner ska bildas med en gen som mall översätts koden till en RNA-molekyl som transporteras ut ur cellkärnan till cytoplasman, substansen mellan cellkärnan och cellens membran. Där används den som mall vid proteintillverkningen.

Om det uppstår ett ”stavfel” vid celldelningen, det vill säga om en sjukdomsorsakande variant uppstår i DNA-sekvensen, blir det fel i kodningen. Det kan medföra att det bildas ett felaktigt protein eller inget protein alls, vilket i sin tur kan orsaka sjukdom. Alla människor har variationer i arvsmassan. Det är dock bara en liten del av förändringarna som sitter i generna och leder till påverkan på proteinernas funktion.

– Genetiska förändringar är en del av att vara människa och det har alla. När förändringarna ger upphov till symtom talar vi om mutationer som leder till genetiska sjukdomar eller tillstånd, säger Alexandra Ţopa. 

Genetisk orsak till Rubinstein-Taybis syndrom

Rubinstein-Taybis syndrom (RTS) orsakas av en sjukdomsorsakande variant som drabbar generna CREBBP eller EP300. Hos ungefär 60 till 70 procent av personer med syndromet finns förändringen i CREBBP på kromosom 16, vilket leder till RTS typ 1 Hos omkring 10 procent finns förändringen i EP300 på kromosom 22, vilket leder till RTS typ 2.

– De två generna liknar varandra och kodar för proteiner med liknande funktion. Både CREBBP och EP300 är till exempel viktiga för flera organs utveckling under fosterstadiet. Det är anledningen till att en sjukdomsorsakande variant i en enstaka gen kan leda till symtom från många olika organ, säger Alexandra Ţopa.

De genetiska förändringarna kan se olika ut. Det kan handla om att en liten del av en gen saknas, en så kallad deletion, eller att en enskild byggsten i DNA har förändrats, en punktmutation. Även andra typer av genetiska förändringar förekommer så som större förlust av kromosomdelar (mikrodeletion) som omfattar flera gener i ett visst område inklusive CREBBP eller EP300.

Personer med RTS kan ha olika symtom, även om de har samma genetiska förändring. Det kallas variabel expressivitet. Generellt är en sjukdomsorsakande variant i CREBBP förknippad med en mer uttalad symtombild och större påverkan på den kognitiva utvecklingen. Vid förändringar i EP300 är symtomen ofta lindrigare, och i vissa fall är den kognitiva utvecklingen inte påverkad.

Ärftlighet

Rubinstein-Taybis syndrom nedärvs autosomalt dominant. Det innebär att det räcker med en sjukdomsorsakande variant i den ena av de två genkopiorna från modern eller fadern för att syndromet ska uppstå. Om en förälder har en sådan variant är sannolikheten 50 procent vid varje graviditet att barnet ärver den.

I de allra flesta fall har dock den genetiska förändringen uppstått för första gången hos barnet, så kallad de novo-variant (nymutation). Om ingen av föräldrarna har förändringen är sannolikheten att få ytterligare ett barn med samma genetiska förändring mycket låg, vanligtvis mindre än en procent. Detta eftersom man ej helt kan utesluta att förändringen förekommer i en del av en förälders könsceller utan att finnas i kroppens övriga celler. Det kallas könscellsmosaicism

– Upprepningsrisken är låg (mindre än en procent), men inte obefintlig, säger Alexandra Ţopa.

Diagnostik

Läkare kan misstänka Rubinstein-Taybis syndrom utifrån barnets symtom och utseendemässiga kännetecken, exempelvis breda tummar och stortår. Diagnosen kan bekräftas genom genetisk analys. Idag används bland annat helgenomsekvensering, en metod där hela arvsmassan analyseras för att identifiera genetiska förändringar. Ofta jämförs barnets DNA med föräldrarnas för att undersöka om en förändring är nedärvd eller har uppstått för första gången hos barnet.

Hos en del personer med misstänkt RTS går det inte att identifiera någon sjukdomsorsakande variant i vare sig CREBBP eller EP300.

– I de fall man inte hittar någon avvikelse kan det egentligen vara något annat än RTS. I framtiden kommer vi troligen kunna identifiera många fler genmutationer och syndrom i takt med att den genetiska testningen och kunskapen om gener utvecklas, säger Alexandra Ţopa.

Betydelsen av en genetisk diagnos

En genetisk diagnos kan ge en förklaring till barnets symtom och bidra till att rätt medicinsk uppföljning och rätt stöd sätts in. Den kan också ge viss vägledning om prognosen och vilka komplikationer som behöver uppmärksammas. För familjen kan diagnosen dessutom innebära en möjlighet att få information om ärftlighet och om sannolikheten att få fler barn med samma tillstånd.

Genetisk vägledning och fosterdiagnostik

För familjer där den sjukdomsorsakande genetiska varianten är känd kan fosterdiagnostik i vissa fall vara ett alternativ vid en ny graviditet. Genetisk vägledning ger information om ärftlighet, upprepningsrisk och vilka möjligheter som finns.

Ett annat alternativ kan i vissa situationer (vid stor upprepningsrisk i framtida graviditeter) vara preimplantatorisk genetisk testning (PGT). Metoden innebär att embryon som skapats genom provrörsbefruktning (IVF) undersöks genetiskt innan ett embryo utan den aktuella sjukdomsorsakande varianten väljs för återföring till livmodern. I Sverige genomförs PGT på Sahlgrenska och Karolinska universitetssjukhusen.

Frågor till Alexandra Ţopa

Hittar man bara 10 procent av RTS-fallen med mikroarray?

– Ja, med mikroarray hittar man enbart tillskott eller underskott av kromosommaterial (till exempel mikrodeletioner) men inte punktmutationer i DNA-sekvensen. Det är vanligare vid RTS. Då behöver man göra helgenomsekvensering eller riktad genpanel där man läser av (sekvenserar) CREBBP och EP300-generna.

Hur lång tid tar en helgenomsekvensering?

– Själva sekvenseringen tar inte så lång tid; det som tar tid är att tolka resultatet. Vanligtvis flera veckor, men det beror på laboratorium.