Medicinsk information om osteogenesis imperfecta

Osteogenesis imperfecta (OI) är en sällsynt ärftlig bindvävssjukdom som oftast orsakas av fel i gener som styr bildningen av kollagen typ 1. Kollagen fungerar som armeringsjärn i skelett och i bindväv. För lite kollagen eller kollagen av dålig kvalitet ger sämre en sämre armering. 85 procent av alla med OI har en förändring i någon av generna COL1A1 eller COL1A2. Det är gener som är mallar för (kodar för) tillverkningen av kollagen typ 1. Cirka 5–7 barn per 100 000 födda har OI, vilket innebär att det föds cirka 6 barn per år med sjukdomen i Sverige.
– Ett fåtal barn föds varje år med en mer allvarlig form av OI som diagnostiseras direkt vid födseln eller under fosterlivet, säger Lena Wallensteen.

Kollagen

Kollagen finns i bindväven i hela kroppen. Bindvävens roll är bland annat att stödja, hålla samman och skydda kroppens olika vävnader och organ. Förutom i bindväv finns kollagen bland annat i skelettet, lederna, hjärtat, huden och håret. Kollagensträngar grupperar sig och blir tillsammans starka. Är strängarna defekta kan inte kollagenet bli lika starkt. Avvikande kollagen leder till att skelettet blir porösare.
– Beroende på vilken genetisk förändring man har blir det olika effekt på kollagenets bildning.

Benformation

Vid nybildning av ben tillverkar särskilda benceller, osteoblaster, kollagen. Andra benceller, osteoklaster, bryter ner ben. Benbildningen regleras av ytterligare en typ av benceller, osteocyter, som balanserar uppbyggnaden och nedbrytningen. Mängden kalk och D-vitamin i blodet har också betydelse för benbildningen.
– Vid OI produceras för lite eller felaktigt konstruerat kollagen. Det avvikande kollagenet gör även att kalk binds sämre och att det blir en obalans i den normala omsättningen av benvävnad. Detta leder till att benvävnad bryts ner snabbare än vad det bildas nytt, säger Lena Wallensteen.

Sammantaget gör detta benet skört och det ökar risken för benbrott och felställningar

Ärftlighet

De olika kollagen typ 1-mutationerna som orsakar OI kan vara nedärvda från en eller två föräldrar eller uppstå för första gången hos barnet. Det sistnämnda kallas för nymutation och sker av en slump. Den nyuppkomna mutationen blir dock ärftlig.

De flesta former av OI nedärvs autosomalt dominant. Det innebär att det vid varje graviditet är 50 procents sannolikhet att ärva sjukdomen om en förälder har OI. Det finns också ovanligare former av OI som nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att det krävs anlag från båda föräldrarna för att barnet ska ärva tillståndet.

Symtom

OI påverkar skelettet men eftersom bindväv finns i de flesta av kroppens organ kan det uppstå många olika symtom.

Vanliga symtom:

• kortväxthet
• blå ögonvitor, beror på att kollagenet i ögat är så tunt så blodkärlen syns under
• ett stort huvudomfång i förhållande till kroppen.
• överrörliga, instabila leder
• sköra tänder som beror på dentinogenesis imperfecta (DI)
• skörare skelett som leder till frakturer, kotkompressioner och skolios
• hörselnedsättning på grund av frakturer eller påverkan på bindväven i öronen
• värmekänslighet och ökad svettning
• högre ämnesomsättning (metabolism)
• påverkan på hjärtat
• muskelsvaghet
• andningssvårigheter
• blåmärken, skörhet i kärlväggar och hud eller ökad blödningsbenägenhet
• påverkan på lungfunktionen
• trötthet och mindre ork.

Delas in i olika typer

På 1970-talet gjordes en indelning av fyra olika typer av OI baserat på symtom. Denna indelning används än i dag, men typerna kan nu även indelas efter genetisk orsak. Det finns idag en indelning med 22 olika typer av OI, där typ 1 är den lindrigaste och vanligaste formen.

Typ 1 (a och b)

Den vanligaste OI-typen. Tillväxten är ofta inte påverkad vid typ 1. Däremot är det vanligt med överrörliga leder och blå ögonvitor. Det är vanligt med hörselnedsättning och frakturer av varierande grad. Många har också sköra tänder (DI) främst vid 1b. OI typ 1 nedärvs autosomalt dominant.

Typ 2

Den svåraste formen. De flesta barn som föds med OI typ 2 överlever inte nyföddhetsperioden.

Typ 3

Typ 3 förekommer hos ungefär 20 procent av personer med OI. Bland de OI-former där barn överlever är typ 3 den svåraste och mest progressiva. Ofta uppkommer frakturer redan från födseln och barnen har många frakturer under uppväxten. De flesta är kortväxta och har ofta felställningar med kurverade lår och underben, många har gångsvårigheter. Det är också vanligt med skolios, sned rygg och tandskörhet, DI. OI typ 3 nedärvs autosomalt dominant och det är vanligt med nymutationer.

Typ 4

Vid OI typ 4 är det väldigt stora variationer i svårighetsgrad, även inom familjer. Det är vanligt med kortväxthet och överrörliga, instabila leder. De flesta har vita ögonvitor. Skolios och sköra tänder (DI) förekommer, liksom hörselnedsättning. OI typ 4 nedärvs autosomalt dominant.

Diagnos

Vid diagnostisering av OI tittar läkaren på antalet frakturer, barnets överrörlighet och om det finns blå ögonvitor, tandförändringar och smärta. Man undersöker också om det finns någon ärftlighet i den närmaste familjen. Bentätheten (kalkhalten i skelettet) mäts genom en undersökning med så kallad DXA (dual energy x-ray absorptiometry). Vid diagnostisering undersöker alltid en specialisttandläkare tänderna för att se om det förekommer DI. Idag görs också oftast en genetisk utredning. 

Behandling

Behandlingen består av tre delar. Den främsta delen handlar om att förebygga frakturer och smärta genom att stärka muskulaturen. Fysioterapeuten är en viktig kontakt som stöttar familjen att uppmuntra till belastning av skelettet. Vid vissa aktiviteter är det viktigt med skydd för att undvika frakturer. Fysioterapeuten och arbetsterapeuten stöttar med hjälpmedel vid överrörlighet som till exempel fotinlägg och förstorade penngrepp. Att säkerställa ett adekvat intag av kalcium och D-vitamin ingår också i den förebyggande behandlingen.

Den andra delen av behandlingen består av ortopediska operationer som frakturkirurgi och upprätning av kurverade rörben. Annan kirurgi som kan vara nödvändig är skolios-/ryggoperationer och förebyggande eller akut märgspikning (en metod med metallstavar som används för att fixera benet vid frakturer).

Den tredje delen i behandlingen är medicinsk.

Medicinsk behandling

Medicinsk behandling påbörjas vid upprepade frakturer och/eller kotkompressioner. Kotkompressioner är ett symtom på benskörhet. Även mycket smärta framför allt i ryggen kan vara en anledning att inleda medicinsk behandling. Oftast görs också en bentäthetsmätning, DXA. 
– Låg bentäthet utan kotkompressioner eller frakturer är i sig inte ett tecken på benskörhet hos barn, så man behöver titta på alla aspekter.

Behandling sker med bisfosfonater som är en grupp läkemedel som används för att stärka skelettet och minska nedbrytningen av ben. Bisfosfonater bromsar de bennedbrytande cellerna, osteklasterna. Behandlingen fungerar bäst om den ges intravenöst, alltså rakt in i blodet. De vanligaste preparaten heter Pamidronat och Zoledronat.
– Zoledronat går snabbare att ge och kan ges glesare. Däremot kan den ge mer akuta biverkningar som feber vid insättning, säger Lena Wallensteen. 

Bisfosfonater har bäst effekt under de första två åren av behandlingen. Behandlingen fortsätter tills barnet har vuxit klart. Liksom vid all medicinsk behandling är det viktigt att noga utvärdera effekt och biverkningar av läkemedlet. De positiva effekter som syns är ökad bentäthet, tillväxt av kothöjd, smärtlindring och ett minskat antal frakturer. En del får biverkningar i form av atypiska lårbensfrakturer, försämrad läkning av frakturer och trängre märghåla i rörbenen.
– När det blir små skador på benet är det osteoklasterna som tar bort de skadade delarna. Vid behandling med bisfosfonater kan den processen påverkas. Vid större kirurgi kan det därför vara bra att glesa ut behandlingen inpå operationen. Det är viktigt att behandlande läkare konsulterar OI-teamet före ingreppet, säger Lena Wallensteen.

Fosfat, kalk och D-vitamin är viktiga för bentätheten. D-vitamin och kalcium behöver tillsättas genom kosten.

Behandlingsstudier

Det finns flera medicinska preparat, både sådana som redan är godkända och sådana som prövas i behandlingsstudier.

Denosumab är en specialdesignad antikropp mot RANKL som används som ett målinriktat läkemedel och hämmar nedbrytningen av ben. Preparatet är inte godkänt för barn för behandling av barn då det kan ge allvarliga biverkningar framför allt vid avslutad behandling.

Teraparatide är en syntetisk form av bisköldkörtelhormon (PTH). Det stimulerar benbildning. Teraparatide ges inte till barn eftersom det är förknippat med en ökad risk för bencancer, osteosarkom.

Sertrusumab är också en specialdesignad antikropp som verkar genom att den blockerar proteinet sclerostin som normalt hämmar benbildning. Potentiellt kan det bidra till snabb ökning av benmassa och benstyrka. Sertrusumab finns ännu inte tillgängligt på marknaden utan studier pågår. 

Stamcellstransplantation med målet att skapa funktionellt kollagen i kroppen är också ett alternativ som studeras, bland annat i den så kallade BOOST-studien.

– Det finns positiva fynd i flera studier så vi hoppas på bra resultat, men kan inte säga något säkert ännu, säger Lena Wallensteen. 

Vad gör OI-teamet?

Barn med OI i Sverige kommer till OI-teamet på Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm årligen för en teambedömning. Vuxna med OI kan behandlas vid Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm, Akademiska sjukhuset i Uppsala eller Linköpings universitetssjukhus. I OI-teamet ingår koordinator, sjuksköterska, barnläkare, fysioterapeut, arbetsterapeut, tandläkare, ortopedtekniker, genetiker och barnortoped. Vid behov träffas även andra specialister. Under besöket görs bentäthetsmätning och eventuellt röntgenundersökningar. Även uppföljning av vårdplan beroende på behov och kontakt och samarbete med vården på hemorten upprättas och följs upp.

Frågor till Lena Wallensteen

Kan mutationen hoppa över en generation?

– Nej, men ett barn kan ha fått sjukdomen med väldigt lite symtom och föra mutationen vidare till sina barn, som i sin tur kan få tydligare symtom. Mutationen kan inte hoppa över en generation.

Det finns forskning som visar att mjölk kan ha negativ inverkan på skelettbildningen i kroppen. Hur ser man på det?

– Det har jag inte hört talas om. Just mjölk innehåller mycket kalcium. Det är egentligen inte mjölken i sig utan kalciumet som vi vill få i barnet.