Genetik vid Smith-Magenis syndrom

Kroppen är uppbyggd av celler och i varje cellkärna finns hela vår arvsmassa, vårt DNA. Varje person får hälften av arvsmassan från sin mamma och hälften från sin pappa. DNA finns i cellkärnan i kroppens alla celler i form av kromosomer som utgörs av sammanpackade spiralformade DNA-molekyler. Människan har 46 kromosomer i 23 kromosompar, varav ett par är könskromosomerna. Kvinnor har två X-kromosomer och män har en X- och en Y-kromosom. Generna, som är drygt 20 000 till antalet hos människan, utgör cirka en procent av hela arvsmassan och är spridda över kromosomerna. Alla gener, utom de på X- och Y-kromosomerna, finns alltid i två kopior, en från vardera föräldern.

Generna utgör mallar för hur olika protein ska se ut. Proteinerna behövs för att cellerna och människokroppen ska fungera. Olika förändringar i generna kan, men behöver inte, leda till problem när proteinerna ska bildas. Förändringar som ger upphov till sjukdom brukar kallas sjukdomsorsakande varianter eller mutationer.

‒ Genetiska förändringar är en del av att vara människa och det har alla. Det är när förändringarna ger upphov till symtom som vi talar om genetiska sjukdomar, säger Ann Nordgren.

Genetik vid Smith-Magenis syndrom

Smith-Magenis syndrom orsakas i 90 procent av fallen av en deletion (förlust) av en liten bit på den korta armen på kromosom 17. I den saknade delen finns bland andra genen RAI1. Deletionen kan vara olika stor, men omkring 70 procent har exakt samma deletion som påverkar ett tiotal gener. I 10 procent av fallen beror SMS på en mindre förändring endast i RAI1-genen. Oavsett om bara RAI1-genen saknas eller flera gener med den så leder det till att man får Smith-Magenis syndrom.

‒ De 10 procent som bara har en RAI1-mutation har inga inre missbildningar, hjärtfel eller gomspalt, men desto oftare övervikt och beteendeavvikelser, lite förenklat beskrivet, säger Ann Nordgren. 

Förändringen kan upptäckas genom olika analysmetoder, bland annat FISH-analys, array-CGH och helgenomsekvensering.

RAI1-genen

Genen RAI1 utgör en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet RAI1 (retonic acid induces protein 1). Proteinet är en så kallad transkriptionsfaktor, vilket innebär att proteinet påverkar uttrycket av andra gener som i sin tur har betydelse bland annat för utvecklingen av nervceller och reglering av dygnsrytmen.

Andra gener som orsakar symtom

Exakt vilka andra gener utöver RAI1 som bidrar till de enskilda symtomen är inte känt i dag, men det finns ett antal gener kartlagda som, om de fattas på grund av deletionen, medför ytterligare symtom. En sådan är FLCN-genen som kan orsaka Birt-Hogg-Dubés syndrom (BHD). Det ger hårda små hudfärgade knottror på huden och kan ge ökad risk för cancer i njurarna.

‒ Det är dock oklart hur stor risken är, men ultraljudskontroller av njurarna hos vuxna med SMS bör övervägas för att utesluta njurcancer, säger Ann Nordgren.

Potocki-Lupskis syndrom

Om det i stället för en deletion i det typiska kromosomområdet för SMS finns en motsvarande duplikation (dubblering) av gener, leder det till ett annat syndrom som heter Potocki-Lupskis syndrom och som har en helt annan symtombild.

Ärftlighet

Hos de allra flesta personer med SMS har den genetiska förändringen uppstått för första gången hos barnet, genom en nymutation. Det innebär att föräldrarna inte är bärare av den genetiska förändringen, och därför är det ovanligt med fler än ett syskon med SMS i en familj. Man brukar säga att sannolikheten för att ett syskon också ska få SMS är mindre än 1 procent. Att sannolikheten ändå är så pass hög beror på att någon av föräldrarna i sällsynta fall kan bära på den genetiska förändringen i en del av sina könsceller (germinal mosaicism). Ärftlighetsmönstret för SMS är autosomalt dominant.

– Det innebär att om en av föräldrarna har syndromet är det 50 procents sannolikhet vid varje graviditet att barnet får SMS. Eftersom en genetisk sjukdom blir ärftlig i efterföljande generationer kan man, om det är aktuellt, träffa en klinisk genetiker för att få information och genetisk vägledning, säger Ann Nordgren.

UNIKA-studien

I UNIKA-studien, som genomförs vid Karolinska universitetssjukhuset i samarbete med bland annat Göteborgs Universitet och Ågrenska, kartlägger Ann Nordgren och hennes kollegor genom olika tvärvetenskapliga metoder, beteenden och färdigheter vid sällsynta syndrom och intellektuell funktionsnedsättning. Syftet med studien, där bland annat personer med SMS ingår, är att bidra till förbättrade vård- och behandlingsmöjligheter för personer med sällsynta hälsotillstånd. I studien genomförs bland annat psykologiska tester för att kartlägga den kognitiva begåvningsprofilen vid olika syndrom och identifiera styrkor och svagheter.  

‒ Vi vill ta reda på hur personens kognitiva profil påverkar individens förmåga att klara sig i vardagen, säger Ann Nordgren.

Ann Nordgren berättar att man genom projektet vill öka kunskapen om beteenden och behov hos personer med SMS.

– Genom att öka kunskapen om olika sällsynta hälsotillstånd hoppas vi kunna förbättra livssituationen för personer med Smith-Magenis syndrom och deras närstående, säger Ann Nordgren.